סקירת מאמר

Ann Intern Med. 2004 May 18;140(10):802-13. Meta-analysis: respiratory tolerance to regular beta2-agonist use in patients with asthma. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE.

ד”ר קובי שדה, מכון ריאות ואלרגיה, המרכז הרפואי, סוראסקי, תל-אביב.

רקע ושיטות:

אסטמה היא מחלה דלקתית כרונית המתבטאת בעיקר בחסימה של זרימת האוויר הננשף בסימפונות דרכי הנשימה.

הטיפול התרופתי באסטמה מבוסס כיום בעיקר על טיפול נוגד דלקת בגלוקוקורטיקוסטרואידים, טיפול הבולם את השפעת הלויקוטריאנים ושימוש במרחיבי סימפונות כמו האגוניסטים הביטא-2 אדרנרגים (ב”א), או מרחיבי הסמפונות האנטיכולינרגים כמו ה IPRATROPIUM).

השימוש באגוניסטים הביטא-2 אדרנרגים (ב”א) הפך לאחד הטיפולים העיקריים באסטמה כבר בתחילת שנות השישים וללא ספק הביאו לשיפור בשליטה על תסמיני האסטמה, למרות שלמעשה אין עבודות שבדקו את השפעתו על מהלך התקדמות המחלה והבטיחות לטווח הארוך. 

הקווים המנחים המקובלים כיום בטיפול באסטמה ממליצים על השימוש במרחיבי סימפונות ב”א קצרי טווח (TERBUTALINE, ALBUTEROL) באסטמה אינטרמיטנטית או בעת החרפות של אסטמה פרסיסטנטית. ושימוש במרחיבי סמפונות ארוכי טווח (FORMOTEROL , SALMETEROL) כתרופות הקו השני, לאחר גלוקוקורטיקוסטרואידים, בשליטה על האסטמה הפרסיסטנטית. במהלך השנים הארוכות בהם אנו נעזרים במרחיבי הסימפונות הב”א עלו תהיות רבות לגבי בטיחותם ועבודות מחקר לא מעטות הביאו רמזים או עדויות על האפשרות של התפתחות עמידות להשפעתן לאחר שימוש מתמשך.

בשל כל זאת בחרה Salpeterועמיתיה מסטנפורד, קרליפוניה,  לבחון את האפשרות להתפתחות עמידות לב”א על ידי מטה-אנליזה של כ 22 מחקרים (אקראיים וכפולי סמיות)  שבוצעו בנושא בעשרים השנה האחרונות.

המחקרים כללו סך הכל כ 323 נבדקים, גברים ונשים בשיעור דומה, בני 33 בממוצע, שטופלו בממוצע כשלש שבועות במרחיבי סימפונות  או בפלצאבו.

תוצאות:

ממצאי המחקר היו חד משמעיים סטטיסטית: החולים שטופלו באופן קבוע בב”א הגיבו באופן פחות טוב למרחיבי סימפונות שניתנו בהמשך הטיפול מאשר אלו שטופלו בפלאצבו, כאשר מידת הירידה בתגובה למרחיבי הסמפונות הגיעה לכ- 18% .

כמו כן נמצא שבמבחני תגר עם מטכולין, אדנוזין או אלרגנים גרם השימוש בב”א להחמרה בתגובה לתגר בשיעור ממוצע של כ 26%.

בחלק מהמחקרים נבדקה במקביל גם הביטוי עצמו של הרצפטורים לביטא-2 (IN-VITRO) והתברר שהטיפול בב”א הוריד את כמות הרצפטורים, את האפיניות שלהם ואת יכול התגובה שלהם בשיעור משמעותי.

בחלק מהמחקרים קיבלו החולים גם גלוקוקורטיקוסטרואידים בשיאוף ובחולים אלו הודגמה נטייה למניעת התפתחות העמידות לב”א בזכות הגלוקוקורטיקוסטרואידים, אך נטייה שהייתה קלה וללא משמעות סטטיסטית.

דיון:

מטה- אנליזה זו מראה שיחסית לפלאצבו, שימוש קבוע ב”א למשך לפחות 1-6 שבועות, בחולים אסמטיים,  גורם להתפתחות עמידות משמעותית של דרכי הנשימה כלפיהם ומחמירה את רגישות דרכי הנשימה לגירויים שונים, מבלי שלגלוקוקורטיקוסטרואידים תהיה השפעה משמעותית על מניעת העמידות.

המחקרים הראו שעמידות זו הייתה קשורה הן בירידה במספר הרצפטורים (Downregulation) והן באפיניות שלהם (Desensitization).

החוקרים הכללילו מגוון גדול מאד של מרחיבי סימפונות ב”א כאשר מחצית מהתרופות במחקרים היו ביטא-2 אגוניסטים קצרי טווח ובמחצית מהמחקרים ביטא-2 אגוניטסטים ארוכי טווח ולנוכח העובדה שהשימוש הקבוע בב”א ארוכי טווח בצרוף לגלוקוקורטיקואידים הפך לאחד משיטות הטיפול המקובלות והנפוצות ביותר הרי שתוצאות אלו מחייבות את כל העוסקים באסטמה לבחון מחדש את הקווים המנחים לטיפול בכלל ואת ההוראות לשימוש במרחיבי סמפונות בפרט.

תוצאות המחקר למעשה לא צריכות להפתיע שכן עם השנים הצטברו עדויות רבות לעמידות העשוייה להתפתח עקב שימוש בב”א, לנזק האפשרי של הב”א באסטמה ולאחרונה אף רמזים חדשים על האפשרות להגברת התמותה עקב שימוש בב”א.

מחברי המחקר מצביעים על העובדה שקיימים אינטרסים מובהקים של חברות תרופה שונות לעודד את השימוש בב”א, במיוחד בשנים האחרונות שבהם הוכנסו לשימוש משאפים המכילים שילוב קבוע של גלוקוקורטיקוסטרואידים ושל ב”א ארוכי טווח.

לבסוף מצטטים החוקרים מחקרים מעבדתיים וקליניים המעידים על המהירות הרבה שבה עשוייה להתפתח עמידות לטיפול בב”א (דקות עד שעות) ולכן הם מזהירים מפני האפשרות שגם שימוש לא קבוע (שימוש לפי הצורך, אך בתדירות גבוהה) עשוי לגרום בחולים האסמטיים להתפתחות עמידות.

לסיכום : למרות שלא מדובר אלא במטה- אנליזה למחקרים ישנים יותר, למחקר זה חשיבות עצומה שכן הוא מזכיר ומדגיש בפנינו עובדה שרבים מאיתנו בחרו להדחיק: הביטא 2 אגוניסטים עלולים להזיק לחולים האסמטיים ולגרום להתפתחות עמידות  ויש לתכנן היטב את השימוש המושכל בהם. המחקר צפוי לגרום לשינוי במגמה או אף בקווים מנחים לטיפול באסטמה בעקבות הממצאים.