סקירתו של פרופ’ זרם פריאר           

לייפת כיסתית  – cystic fibrosis  –  המחלה  הגנטית הקטלנית השכיחה ביותר. הביטוי הקליני של המחלה , דלקת ריאות  חיידקית כרונית, אי-ספיקת לבלב, עקרות בגברים, לפעמים סתימת המעיים ביילוד. ברוב החולים נמצאת עלייה ברמת הכלור בזיעה. הנזק בריאות  הסיבה העיקרית לתחלואה ולתמותה מהמחלה.  השיטה המקובלת כיום לאבחנת המחלה היא מדידת הכלור בזיעה. 

בשנים האחרונות חל שיפור ניכר באיכות החיים וברמת התמותה מהמחלה.. טרם נמצא הטיפול שיוכל להתמודד עם הבעיה הבסיסית, הליקוי הגנטי.  מאמר שהופיע החודש מעניק לנו תחושה שאנחנו מתקרבים לעידן בו טיפול מעין זה יהיה אפשרי.

כיום יש מספר דרכים כדי להקל על מצב החולה. נטפל בזיהום בריאות,  באמצעות  אנטיביוטיקה  דרך הפה או בשאיפה, ונכלול טיפול פיסיותרפי. לגבי 85% מהחולים הסובלים מחסר אנזימי הלבלב, מקובל להוסיף כדורים המכילים  אנזימים אלו בזמן הארוחות.  

לפני שנדווח על המאמר, עלינו להבין את הפתוגנזה של המחלה. במחלת לייפת כיסתית חסר החלבון CFTR  ה  cystic fibrosis transmembrane regulator או שהחלבון אינו פעיל כפי הצורך.  תפקיד חלבון  CFTR  להוביל יוני כלור דרך קרום התא . למעלה מאלף מוטציות בגן, שעשויים לגרום למחלה תוארו עד היום. המוטציות מגוונות עד למצב של  מחיקה של חלק מהגן.  היום  נידון רק בסוג אחד של מוטציה,  ה stop mutation .  במוטציה זאת נקטע רצף הנוקלאוטידים בגן ונפגעת פעילותו. הסיכוי לרפא את המוטציה הזאת  ביכולתנו  למנוע את קטיעת הגן , עד לקבלת  חלבון CFTR  שלם.   ידוע זה  מספר שנים שהתרופה האמינוגליקוזידית, גנטמיצין    מבטלת את שלב העצירה  ברצף הנוקלאוטידים  בגן אשר אופייני ל CF,  ומאפשרת  תרגום שלם של החלבון. מוטצית ה stop  נמצאת ב 5% מכלל אוכלוסיית חולי ה CF בעולם  אבל בארץ 60% מחולי ה CF האשכנזים לוקים במוטציה זו.

המאמר לפנינו מאשר, שבניסיונות שנערכו בבני אדם,  שגנטמיצין מתקן את הפגם הגנטי. אך כפי שנראה  עדיין מוקדם להניח שאפשר לרפאות את מחלת ה CF בתרופות העומדות לרשותנו.    ננסה להבין כיצד עלו החוקרים על התכונות המיוחסות לגנטמצין במקרים מסוימים של CF.

נסכם שוב:- סיבת המחלה  פגם בחלבון CFTR האחראי להובלת יוני כלור דרך קרום התא.  בהעדר הובלה זו, ריכוז יוני הכלור עולה בצד אחד של קרום התא. מאחר וליוני הכלור מטען חשמלי, גם המפל החשמלי the potential difference– בין שני צדי התא נעשה גבוה יותר בחולי לייפת כיסתית. הבדל זה ניתן למדוד ברירית של האף ובדיקה זו מהווה אחת השיטות  לאבחון  המחלה.  

עשרים וחמישה חולים השתתפו במחקר שנעשה בשיטת כפול סמיות וצולבת ללא אבחנה בין חולים הסובלים  ממוטצית stop או חולים הסובלים ממוטציה שונה. הטיפול שקיבלו,  הזלפת טיפות אף גנטמיצין שלוש פעמים ביום במשך שבועיים. קבוצת הביקורת קיבלה טיפות אף ללא מרכיב פעיל. כעבור שבועיים הוחלף הטיפול בכל קבוצה. הקבוצה שעד כה קבלה גנטמיצין החלה לקבל אין-בו וההפך, מבלי  שהחולים והחוקרים ידעו  לאיזו  קבוצה הם משתייכים.  כל חולה נבדק  בתום כל אחת  מתקופות הטיפול. 

התוצאות הראו ירידה במפל החשמלי בחולי CF  מ 45 מיליוולט  ל 34 מיליוולט. המשמעות  היתה שהטיפול בגנטמיצין משפר את ההולכה של יוני כלור בתאי רירית האף בחולים. בשיטות אימונוהיסטוכימיות הוכיחו החוקרים שיצירת החלבון  CFTR לא נעצרה לאחר הטיפול. השיפור  בהולכת יוני הכלור נמצא  אצל חולים   הומוזיגוטים והטרוזיגוטים לגן  בעלי מוטצית ה   stop בלבד.  בחולים שסבלו  ממוטציה שונה בגן,  הטיפול לא שיפר את הולכת הכלור. למעשה חולים אלה מהווים קבוצת ביקורת.

בדיון מציינים החוקרים  כי ההשפעה של גנטמיצין מסייעת אך ורק לחולי מוטצית ה stop ב  CFוכאמור בעולם רק ל 5% חולי CF מוטציה זו. אך כפי שאנו יודעים יש עוד מחלות תורשתיות בהן המוטציה היא מסוג stop   לדוגמא Duchenne muscular dystrophy וכן  תסמונת  Hurler  ויש מקום לבדוק השפעת גנטמיצין גם בחולים אלה.

ניסיונות קליניים לשימוש בגנטמיצין לתיקון הפגם הגנטי טרם נערכו. גנטמיצין תרופה  רעילה  הפוגעת בכליות ובכושר השמיעה ויש להגביל את הזמן והמינון. בעיה  נוספת, הגנטמיצין בשאיפה נמצא בשימוש רב אצל חולי CF כטיפול לזיהום בריאות. לכן קשה  יהיה להבדיל בין השפעת הגנטמיצין נגד הזיהום ב pseudomonas בריאות, לבין יכולת  התרופה לתקן את הפגם הגנטי.

גם אם  התקווה לשינוי דרמתי בשיטות הטיפול כרגע מוגבלת, המאמר פותח אופקים חדשים ויש לקוות שיימצאו תרופות  נוספות בעלי השפעה דומה וללא רעילות, אותן אפשר יהיה לתת לתקופות ארוכות ובמינונים גבוהים.

המאמר הופיע בעיתון New England Journal of Medicine   מיום 9 לאוקטובר 2003.

העורך מעיר: אנחנו גאים בהישגיו של ד”ר וילשנסקי וחבריו  אשר תרמו רבות לרפואה בישראל בכלל, וגסטרואנטרולוגית ילדים בפרט, במחקר זה שהתפרסם בעיתון מאד יוקרתי. עלו והצליחו.

ניסינו לפשט את פרטי המחקר בלי לוותר על הממצאים העיקריים אך ייתכן כי עדיין קשה להבין את החומר בקריאה ראשונה, במיוחד לאלה שאינם עוסקים בשטח זה.  להם ייאמר :” אינו דומה השונה פרקו מאה פעמים, לשונה פרקו מאה פעמים ואחד”. (חגיגה ט. עמוד ב. )  

                Gentamicin-induced correction of CFTR function in patients with cystic fibrosis and CFTR stop mutations., Wilschanski M,  Yahav Y, Yaacov Y, et.al., N Engl J Med 2003;349:1433-41

Pharmacologic approaches to correcting the basic defect in cystic fibrosis., Lukacs GL, Durie PR., N Engl J Med 2003;349:1401-4