רקע ומטרה קלינית

אפילו שטיפולים אלו הכרחיים למניעת עיוורון, יש להם מגבלות, סיכונים לפגיעה ברשתית והשלכות נוירו־התפתחותיות פוטנציאליות עקב השימוש בהרדמה. עדויות ממודלים ניסיוניים וממחקרים קודמים הצביעו על כך שמתן מקומי של קורטיקוסטרואידים עשוי להפחית את התהליך הדלקתי, לשפר את התפקוד המיטוכונדריאלי, ובכך להפחית את התקדמות המחלה והצורך בטיפול פולשני.

מטרת מחקר ה־DROPROP (מחקר קליני אקראי, רב־מרכזי וכפול־סמיות) הייתה להעריך האם טיפות עיניים של דקסמתזון מפחיתות את שיעור הפגים עם ROP בשלב פרה־ספי (Prethreshold ROP) שמתקדמים ל־ROP מסוג 1 הדורש טיפול, והאם הטיפול בטוח באוכלוסיית פגים זו.

שיטות ומדגם

• עיצוב המחקר: מחקר קליני אקראי וכפול סמיות שנערך ב־14 בתי חולים (6 אוניברסיטאיים ו־8 אזוריים) בשוודיה בין השנים 2022–2025.
• קריטריוני הכללה: פגים שנולדו לפני שבוע 30 להריון ואובחנו עם Prethreshold ROP (מוגדר כשלב 1 או 2 ללא מחלת Plus באזור ,I או שלב 2 או 3 ב־ Zone II אחורי ללא מחלת Plus).
• מאפייני המדגם: במחקר נכללו 100 פגים. גיל ההיריון (GA) הממוצע בלידה עמד על 25.1 שבועות (סטיית תקן 1.4), ומשקל הלידה הממוצע עמד על 712.9 גרם (סטיית תקן 202.1).
• פרוטוקול ההתערבות: הפגים חולקו אקראית (1:1) לקבלת טיפות דקסמתזון במינון של 1 מ”ג/מ”ל, או טיפות פלצבו (סליין). המינון עמד על טיפה אחת לכל עין כל יום שני (עבור שלב 1 או 2), וטיפה אחת לכל עין מדי יום (עבור שלב 3). הטיפול נמשך עד 12 שבועות, תוך התאמת המינונים (עלייה או ירידה הדרגתית) בהתאם להתקדמות או נסיגת המחלה.

תוצאות עיקריות (יעילות קלינית)

• יעד המחקר העיקרי היה שיעור המעבר ל־ROP מסוג 1 הדורש טיפול פולשני.
• אנליזת Intention-to-Treat (ITT): החמרה ל־ROP מסוג 1 התרחשה בקרב  (20%) 10 מתוך 50 פגים בקבוצת הדקסמתזון, בהשוואה ל  (38%) 19 מתוך 50 פגים בקבוצת הפלצבו
• ניתוח סטטיסטי (מתוקנן לגיל ההיריון ולמרכז הרפואי) הראה יחס סיכויים (Adjusted Odds Ratio ) של 0.44 (95% CI, 0.17-1.12), המייצג הפחתה של 47% בסיכון היחסי. עם זאת, תוצאה זו לא הגיעה למובהקות סטטיסטית (P = 0.08)
• אנליזת Per-Protocol: בקבוצה זו, 18.8% מהפגים בקבוצת הטיפול נזקקו לטיפול לעומת 38.8% בקבוצת הפלצבו (aOR, 0.40; 95% CI, 0.15-1.05)
• ניתוח תת־קבוצות (Subgroup analyses) העלה כי השפעת הדקסמתזון הייתה גדולה יותר מספרית בפגים עם משקל לידה מעל 660 גרם ובפגים שנזקקו לתזונה תוך-ורידית (TPN) לפחות מ-14 ימים, מה שעשוי להצביע על יעילות רבה יותר בפגים שבהם הסטטוס המטבולי פחות דומיננטי כגורם סיכון ל־ROP

בטיחות ותופעות לוואי אחת המטרות המרכזיות של המחקר הייתה בחינת בטיחות הטיפול, לאור החשש מספיגה סיסטמית של סטרואידים שעלולה לגרום לדיכוי אדרנלי, פגיעה בגדילה, שינויים במשק הסוכר או עלייה בסיכון לזיהומים.

• לא נמצאו הבדלים קליניים משמעותיים בתופעות הלוואי בין הקבוצות.
• לחץ תוך עיני (IOP): שיעור הפגים עם מדידת IOP מעל 20 ממ”כ היה דומה (25.5% בקבוצת הדקסמתזון מול 20.4% בפלצבו) ולרוב יוחס ללחץ פיזי על העפעפיים בעת הבדיקה
• תפקוד אדרנלי ומשק הסוכר: רמות הקורטיזול ברוק ירדו במהלך הטיפול בדקסמתזון כמצופה, אך חזרו לנורמה מיד לאחר הפסקתו. אף פג לא הדגים עדות קלינית לדיכוי אדרנלי. כמו כן, לא נרשם הבדל באירועי היפרגליקמיה או ספסיס מאומת (3 מקרים בטיפול לעומת 2 בפלצבו)
• גדילה: שני פגים בקבוצת הטיפול הדגימו סטייה משמעותית במשקל (מעל 2 סטיות תקן) במהלך ההתערבות. באחד מהם לא ניתן היה לשלול קשר לתרופת המחקר (הפג סבל במקביל מבעיות הזנה ממושכות, היצרות סוב-גלוטית וטרכאוסטומיה). המחברים מדגישים את חשיבות הניטור ההדוק במהלך מתן הטיפול

מגבלות המחקר

• חישוב גודל המדגם במחקר (Power calculation) הניח אפקט טיפולי של 60%, בעוד שבפועל נצפה אפקט של 47%
• במקביל, שיעור האירועים בקבוצת הפלצבו היה נמוך מהצפוי (38% לעומת 50%), ככל הנראה עקב שיפורים כלליים בטיפול הניאונטולוגי
• בנוסף, 7 פגים עברו טיפול פולשני עקב החלטות מקומיות ולוגיסטיות (למשל, שילוב הטיפול עם פרוצדורה אחרת בהרדמה) על אף שלא עמדו קלינית בקריטריונים המחמירים של Type 1 ROP (חמישה מהם בקבוצת הטיפול ושניים בפלצבו). הכללתם באנליזה הפחיתה את האפקט הסטטיסטי

מסקנות ורלוונטיות קלינית

על אף שהתוצאה הראשונית לא חצתה את רף המובהקות הסטטיסטית המסורתי (P<0.05), הירידה של 47% בסיכון למחלה הדורשת טיפול מייצגת אפקט בגודל בעל משמעות קלינית (Clinically .(meaningful effect size תוצאות אלו מצביעות על כך שטיפות עיניים מסוג דקסמתזון עשויות לשמש אסטרטגיה בטוחה, לא פולשנית וזולה להפחתת הצורך בהליכים פולשניים, הרדמה כללית וטיפולים בעלי סיכון משמעותי במחלקות לטיפול נמרץ פגים. נדרשים מחקרים אקראיים מבוקרים גדולים יותר בכדי לאשר סטטיסטית ממצאים אלו ולבחון אימוץ של הגישה להנחיות קליניות רשמיות.

Hellström A, Petrishka-Lozenska M, Sjöbom U, et al. Dexamethasone Eye Drops to Prevent Treatment-Requiring Retinopathy of Prematurity: The DROPROP Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatr. Published online August 03, 2026. doi:10.1001/jamapediatrics.2026.3247

הערות העורך

אפילו שהטיפול לא הראה תוצאות משמעותיות סטטיסטית (יכול להיות בשל מדגם לא מספיק גדול), הרי שמאחר שמדובר בטיפול יחסית פשוט וללא תופעות לואי משמעותיות, ואולי כדאי יהיה לשקול לטפל בו בפגים הקטנים המתקרבים לסף טיפול ב־ROP.