מלנומה של הענביה הינה הגידול העיני הראשוני השכיח ביותר והא עלול לפתח גרורות המטוגניות פטאליות. ההתקדמות בטיפול בגידול הראשוני מאפשר שימור רב יותר של העיניים והראיה, אך לא גרמו לשיפור מדיד בשיעור ההשארות בחיים. הדבר נובע כנראה מפיזור גרורתי מיקרוסקופי תת-קליני יחד עם לטנטיות ארוכה לפני התפתחות מחלה גרורתית ברורה. כיון שאין כל טיפול שהוכח כיעיל במלנומה גרורתית מתקדמת, גובר העניין בפיתוח טיפול תומך עבור חולים בסיכון גבוה אשר בסבירות רבה מפתחים גרורות מיקרוסקופיות באופן תת-קליני. דרושה שיטה מדויקת שתאפשר לזהות חולים אלה כדי לשתפם בניסויים קליניים לפיתוח טיפול תומך כזה.
התברר באמצעות gene expression profiling (GEP) שמלנומות ראשוניות של הענביה ניתנות לחלוקה לשתי תת-קבוצות בעלות משמעות פרוגנוסטית גבוהה: תת-קבוצה GEP1 , בעלת סיכון נמוך לפתח גרורות, ותת-קבוצה GEP2, בעלת סיכון גבוה לפתח גרורות. לאחרונה הראו שיש התאמה בין תת-קבוצה GEP2 לבין גן מדכא גידול – BAP1 tumor suppressor gene. גן מדכא הגידול BAP1 מצוי על כרומוזום 3, אשר חסר בשכיחות גבוהה במלנומה של הענביה. ברוב הגידולים הגרורתיים מתת-קבוצה GEP2, העתק אחד של BAP1 עובר מוטציה והשני חסר בגלל איבוד שלם של הכרומוזום (מתאים למודל הפגיעה הכפולה “2 hit” של מוטציה של גנים מדכאי גידול). כצפוי, יש קשר חזק בין מונוזומיה 3 (monosomy 3) לבין תת-קבוצה GEP2. אולם, קבוצות שונות הראו בנפרד, באופן עקבי שהחלוקה לפי PEP הינה סמן פרוגנוסטי מדויק יותר במלנומה של הענביה מאשר מונוזומיה 3 ופקטורים ציטוגנטיים, קליניים ופתולוגיים אחרים. בנוסף לכך, החלוקה לפי GEP הינה הדרך היחידה לנבא פרוגנוזה במלנומה של הענביה בצורה שניתן לאשר בצורה חוזרת ובלתי תלויה ובצורה סמויה (masked). בגלל סיבות אלה פתחו החוקרים מבחן GEP לשימוש קליני שגרתי המבוסס על ביטוי של 15 גנים שנבחרו לצורך זה. מבחן זה כולל שלב של פרה-אמפליפיקציה preamplification והוא מתבצע בפלטפורמה של PCR שמאפשרת שימוש בכמות קטנה מאד של RNA מהגידול מתוך דגימה של אספירציה באמצעות מחט fine-needle aspiration biopsy (FNAB), כמו גם מתוך רקמה שהוצאה בניתוח.
החוקרים גייסו שיתוף פעולה של קבוצה Collaborative Ocular Oncology Group הכוללת 12 מרכזים של אונקולוגיה של העין בצפון אמריקה, כדי להעריך באופן פרוספקטיבי את מבחן GEP בקבוצה גדולה של חולים עם מלנומה של הענביה. מבחן GEP בוצע בדגימה שנלקחה ישירות מהגידול הראשוני, בדרך כלל בזמן הטיפול, והחולים נשארו לאחר מכן במעקב לצורך איתור גרורות. המאמר הנוכחי מדווח על התוצאות הראשוניות עבור חולים עם מלנומות אחוריות של הענביה – של הדמית וגוף העטרה (כורואיד וגוף סיליארי), אשר מייצגים את המלנומות היותר שכיחות של הענביה.
למחקר היו שותפים, כאמור, חוקרים מ- 12 מרכזים מארה”ב מסן פרנציסקו, סינסינטי שבאוהיו, מישיגן, מדיסון ומילווקי שבויסקונסין, קליבלנד שבאוהיו, ניו יורק, דנבר שבקולורדו, דורהם שבצפון קרולינה, פורטלנד שבאורגון, ומטורונטו שבקנדה.
מטרת המחקר הוגדרה כהערכת הכוח הפרוגנוסטי של מבחן לביטוי הפרופיל של 15 גנים (GEP) בגידולי מלנומה של הענביה האחורית בשתי תת-קבוצות פרוגנוסטיות: קבוצה 1 עם סיכון נמוך להתפתחות גרורות וקבוצה 2 עם סיכון גבוה להתפתחות גרורות. המחקר היה רב-מרכזים ופרוספקטיבי. השתתפו בו 459 חולים עם מלנומה של הענביה האחורית. הגידולים חולקו לשתי תת-הקבוצות כאשר 260 הדגימות הראשונות נבדקו גם לכרומוזום 3 באמצעות single nucleotide polymorphism assay. בוצעה בחינה להשוואת הדיוק הפרוגנוסטי בין החלוקה לפי GEP, קלסיפיקציה קלינית לפי המהדורה השביעית של clinical Tumor-Node-Metastasis (TNM) classification ולפי מצב כרומוזום 3. התוצא העיקרי היה תוצאות הבירור להתפתחות גרורות.
התוצאות הראו שמבחן GEP חילק בהצלחה 446 מתוך 459 מקרים לשתי הקבוצות הפרוגנוסטיות. ה- GEP היה ב- 276 (61.9%) בקבוצה 1 וב- 170 (38.1%) בקבוצה 2. משך המעקב המדיאני היה 17.4 חודשים והממוצע של המעקב היה 18 חודשים. גרורות נמצאו בשלושה חולים מקבוצה 1 המהווים 1.1% לעומת 44 חולים מקבוצה 2 שמהווים 25.9%. למרות שהיה קשר בין קבוצה GEP2 ומונוזומיה 3, ב- 54 מתוך 260 גידולים המהווים 20.8%, לא הייתה התאמה בין תוצאות GEP לבין מצב כרומוזום 3. בקרב אלה עם חוסר ההתאמה, ה- GEP היה בעל יכולת פרוגנוסטית מדויקת יותר. עיבוד סטטיסטי הראה שלתוצאת GEP היה קשר בלתי תלוי רב יותר לשיעור התפתחות גרורות בהשוואה לפקטורים פרוגנוסטיים אחרים. כרומוזום 3 לא תרם כל ערך פרוגנוסטי נפרד נוסף על זה של GEP.
מסקנת החוקרים היא שמבחן GEP הינו בעל שיעור הצלחה טכני גבוה ותוצאתו הינה הסמן הפרוגנוסטי המדויק ביותר. למצב כרומוזום 3 לא היה ערך פרוגנוסטי נפרד נוסף על זה של GEP.
Onken MD, Worley LA, Char DH, Augsburger JJ, Correa ZM, Nudleman E, Aaberg Jr. TM, Altaweel MM, Bardenstein DS, Finger PT, Gallie BL, Harocopos GJ, Hovland PG, McGowan HD, Milman T, Mruthyunjaya P, Simpson ER, Smith ME, Wilson DJ, Wirostko WJ, Harbour JW.
Collaborative Ocular Oncology Group Report Number 1: Prospective Validation of
a Multi-Gene Prognostic Assay in Uveal Melanoma.
Ophthalmology 2012;119:15961603.
תגובות רוצה להצטרף לדיון?
יש להתחבר כדי להגיב.
התחבראין תגובות עדיין. היה הראשון להגיב!