רקע תיאורטי ורציונל קליני

רטינופתיה של פגות (ROP) נגרמת בין היתר על ידי תהליכים דלקתיים משמעותיים ותגובה דלקתית מערכתית (SIRS) סביב הלידה. הטיפולים המקובלים כיום ל-ROP חמור, כגון אבלציה (Ablation) בלייזר של הרשתית ההיקפית או הזרקות תוך־עיניות כדוגמת Anti-VEGF הם פולשניים ומלווים בסיבוכים פוטנציאליים. יתרה מכך, טיפולים אלו דורשים לרוב הרדמה או טשטוש של הפג, שהם אתגר קליני משמעותי הנושא בחובו סיכונים בפגים קיצוניים. השימוש בסטרואידים סיסטמיים נפוץ בפגיות (למשל למניעת BPD), אך הגישה של סטרואידים מקומיים (Topical) לעיניים מציעה התערבות ממוקדת שעשויה לשפר את התפקוד המיטוכונדריאלי ולבלום את התקדמות ה־ROP תוך שאיפה למזער את החשיפה המערכתית. עם זאת, ספיגה מערכתית של תרופות דרך ריריות העין ודרכי הדמעות היא סוגיה פרמקוקינטית מוכרת, במיוחד בפגים.

שיטות המחקר (מתודולוגיה וניתוח סטטיסטי)

המחקר תוכנן כמחקר רטרוספקטיבי מבוסס מאגר הנתונים הלאומי השוודי ל־ROP (SWEDROP) , תוך שימוש במודל סטטיסטי חזק של ‘הבדל־בתוך־הבדל’ (Difference-in-Differences). מודל זה מאפשר לנטרל ערפלנים ולהעריך את ההשפעה הייחודית של ההתערבות. ההתערבות הייתה מתן של טיפה אחת של דקסמטאזון בריכוז של 1 מ”ג למ”ל בתדירות לפי אופי המחלה (ברב המקרים אחת ליום). לצורך הניתוח נעשה שימוש ברגרסיה לוגיסטית, כאשר משתנה התוצאה (Dependent variable) היה הצורך בטיפול ROP מסורתי. עבור ניאונטולוגים, חשוב להדגיש את ההתאמה (Adjustment) המדוקדקת שנעשתה למערפלים (Confounders) הקליניים העיקריים המשפיעים על התחלואה בפגייה. המודל תוקנן עבור:

• גיל הריון בלידה (בימים) וסטייה ממשקל הלידה (באחוזים)
• מין היילוד
• תחלואות רקע משמעותיות: דיספלזיה ברונכופולמונרית (BPD) – שהוגדרה מחקרית כצורך בטיפול בחמצן בגיל מתוקן של 36 שבועות, דלקת נמקית של המעי (NEC)
• תמיכה נשימתית: שימוש כלשהו ב־CPAP או בהנשמה מכנית

תוצאות (דמוגרפיה וממצאים קליניים)

אוכלוסיית המחקר כללה פגים בסיכון גבוה. חציון גיל ההיריון נע סביב 24.4 עד 27.7 שבועות, וחציון משקל הלידה נע סביב 624 עד 1000 גרם. מדובר באוכלוסייה מורכבת נשימתית, עם שיעורי שימוש ב־CPAP של יותר מ־97%, וצורך בהנשמה מכנית בקרב 47% עד 93% מהפגים בקבוצות השונות.

התוצאות מצביעות על אפקט דרמטי של ההתערבות:

• בקרב פגים עם ROP חמור (Severe ROP): שיעור ההזדקקות לטיפולי ROP מסורתיים באתר ההתערבות צנח מ־72% ל־13%. לעומת זאת, באתרי הבקרה במקביל, שיעור הטיפולים דווקא עלה מ־47% ל־56%
• בכלל הפגים שעברו סקר (Screened infants): שיעור הטיפולים באתר ההתערבות ירד מ־5.6% ל־1.8%, בעוד באתרי הבקרה נרשמה ירידה זניחה יחסית מ־8.6% ל־7.3%
• מובהקות סטטיסטית: יחס הסיכויים (Odds Ratio) לאינטראקציה המייצגת את אפקט ה־Difference-in-Differences עבור פגים עם ROP חמור עמד על 0.04 (ללא התאמה) ו־0.05 לאחר התאמה למשתנים קליניים (כגון BPD, NEC והנשמה). שניהם בעלי מובהקות סטטיסטית גבוהה (p<0.001). משמעות הדבר היא ירידה דרסטית בסיכוי לטיפול פולשני שאינה מוסברת על ידי הבדלים בתחלואת הרקע.

מסקנות והשלכות עתידיות

המחקר מדגים כי מתן מתוזמן של טיפות עיניים דקסמתזון במינון נמוך מצליח לעצור את ההתקדמות של ROP מסוג 2 (Type 2 ROP), ומפחית באופן ניכר את הצורך בטיפולים פולשניים (לייזר או הזרקות). עבור הצוות הניאונטולוגי, התערבות זו מציעה שינוי פרדיגמה קליני: מעבר לטיפול מניעתי פרמקולוגי, זול, פשוט ולא־פולשני, החוסך מהפגים את עקת הניתוח וההרדמה.

עם זאת, החוקרים מדגישים כי לצד התוצאות המבטיחות, קיימת חשיבות עליונה להערכת הבטיחות המערכתית (Systemic safety) והעינית של סטרואידים אלו לטווח הארוך. לשם כך, מתקיים בימים אלו מחקר קליני אקראי, רב־מרכזי וכפול־סמיות בשם DROPROP, אשר נועד לתקף את הממצאים בסביבה מבוקרת ולבחון במדויק את ההשפעות המערכתיות של הטיפול על פגים קיצוניים.

הערות העורך

מחקר זה מעלה את האפשרות לטפל בטיפול מקומי, ללא תופעות לואי משמעותיות ידועות, כדי למנוע את התפתחות ה־ROP. יש לזכור כי מדובר במחקר רטרוספקטיבי וכי ההתערבות נעשתה במרכז אחד, אולם עם זאת עלינו לשקול את הטיפול הזה שבמידה והוא יעיל, הרי שימנע סבל והחמרה במחלת ה־ROP של הפגים הקטנים.

למאמר