מאת ד”ר בן פודה שקד

ממחקר חדש אשר יוצג בחודש יוני בכנס השנתי של ה-American Society of Clinical Oncology (ASCO) בו נכללו אנשים ששרדו מחלת סרטן בגילאי הילדות, מצאו החוקרים וריאנט גנטי הקשור לסיכון מוגבר להשפעות קרדיוטוקסיות כתוצאה מטיפול בתכשירים מסוג אנתראציקלינים במינון נמוך. לדבריהם, ממצאיהם אלו מגדירים תת-קבוצה של חולים העשויים להרוויח מהגנה לבבית, מעקב או התערבויות תרופתיות.

לדברי החוקרים, ניתן להציע לחולים המראים וריאנט גנטי זה טיפול כימותרפי חלופי שאיננו קרדיוטוקסי, או באם אנתראציקלינים הינם חיוניים לטיפול, לשקול מתן תכשיר קרדיופרוטקטיבי במקביל, כגון Dexrazoxane (קרדיוקסאן). עם זאת, הם מזכירים כי יש צורך במחקרים נוספים עם עוקבה בלתי תלויה שיאשרו את ממצאיהם.

החוקרים מסבירים כי רעילות לבבית, וקרדיומיופתיה בפרט, המובילה לאי ספיקת לב, הינה תופעת לוואי מוכרת היטב של האנתראציקלינים, וכזו המגבילה את מינוניהם. עם זאת, ישנו צורך רב בשימוש בתכשירים אלו בטיפול בילדים עם סרטן, ולמעשה כלולים בכ-50% מהפקוטוקולים הטיפוליים בחולים אונקולוגיים פדיאטריים. לדבריהם, ישנם ילדים אשר אינם מפתחים בעיות לבביות כלל על אף חשיפה למינונים גבוהים, בעוד שאחרים סובלים מנזק לבבי ניכר, גם בעקבות קבלת מינונים נמוכים של אנתראציקלינים. וריאביליות זו מציעה כי ישנו מרכיב של סוספטביליות גנטית, הם טוענים, ותוצאות מחקרם זה מאשרים כי זהו אכן המקרה. הגן המעורב מקודד לאנזימי ה-Carbonyl reductases (CBR), אנזימים המעורבים במטבוליזם של אנתראציקלינים למטבוליטים של אלכוהול C-13 שהינם בעלי רעילות לבבית רבה.

החוקרים מציינים כי המדובר בעוקבה הגדולה ביותר עד כה של מקרים מתועדים של קרדיומיופתיה, ומפרטים כי נכללו במחקר 165 מקרים ו-323 נבדקים נוספים כקבוצת ביקורת, שהותאמו על בסיס האבחנה הראשונית, המעקב והגזע או המוצא האתני, ואשר לא הראו עדות לקרדיומיופתיה. תקופת המעקב נמשכה משנת 1966 ועד שנת 2008, אם כי מרבית הילדים טופלו לאחר שנת 1981. הגיל החציוני בעת האבחנה עמד על 7.5 שנים, והאנתראציקלינים שימשו לטיפול בלויקמיה חריפה (כך ב-164 חולים), לימפומה (111 חולים), סרקומה (120 חולים) ומגוון של סוגי סרטן נוספים.

החוקרים מדווחים כי קרדיומיופתיה התפתחה לאחר פרק זמן חציוני של 7.1 שנים מהטיפול, וכי נצפה קשר ברור של מנה-תגובה בין הטיפול באנתראציקלינים ובין ההתפתחות של קרדיומיופתיה. בנוסף, נמצאה השפעה סלקטיבית רבה יותר של הוריאנטים הגנטיים CBR3 ו-CBR1 על הסיכון להתפתחות קרדיומיופתיה לאחר חשיפה למינונים נמוכים של תכשירים אלו.

כמו כן, נמצא כי ילדים הנשאים לווריאנט הגנטי CBR3 הראו סיכון מוגבר משמעותית להתפתחות קרדיומיופתיה לאחר חשיפה למינונים נמוכים של אנתראציקלינים (מינון של עד 250 mg/m2) בהשוואה לילדים שאינם נשאים לווריאנט זה. לדבריהם, הסיכון שנצפה היה מוגבר כי 3 (OR, 6.4; p=0.006).

עם זאת, הסיכון המוגבר שנצפה נעלם כשנבחנה חשיפה למינונים גבוהים של אנתראציקלינים (למעלה מ-250 mg/m2). החוקרים משערים כי יתכן והדבר נגרם מכך שבעקבות הטיפול במינונים גבוהים של התכשיר כבר קיים סיכון מוגבר לקרדיוטוקסיות, וכי מעורבים מנגנונים נוספים. במינונים גבוהים קיים סיכון מוגבר להתפתחות קרדיומיופתיה ללא תלות בגנוטיפ, הם מסבירים.

החוקרים מספרים על עבודה נוספת בה ביקשו לבחון ווריאנט גנטי אחר, CBR1, ובה מצאו כי גם וריאנט זה קשור לסיכון מוגבר פי 5 להתפתחות קרדיומיופתיה בעקבות חשיפה למינונים נמוכים של אנתראציקלינים. שוב, הסיכון המוגבר לא התקיים בעקבות חשיפה למינונים גבוהים של התכשיר.

לטענת החוקרים, קרוב לוודאי כי אותה ההשפעה של סוספטביליות גנטית לרעילות הלבבית של אנתראציקלינים קיימת גם בקרב חולים מבוגרים. הם מתעתדים להמשיך ולחקור סוגיה זו גם באוכלוסיית חולים מבוגרים.

מומחה בתחום אשר נתבקש להגיב לפרסום הדברים מציין כי המדובר במחקר מרתק, וכי מהווה דוגמא לאופן בו טכנולוגיה חדשה עשויה להביא לשימוש נכון יותר בתרופות ישנות מאוד. לדבריו, המחקר עשוי להוביל לשימוש בטוח יותר בתכשירים מסוג אנתראציקלינים בכך שמספק דרך להימנע מהשלכות ארוכות טווח קשות של הטיפול.

מתוך הכנס השנתי של ה-American Society of Clinical Oncology (ASCO) שצפוי להיערך במהלך חודש יוני 2010.

לתקציר המאמר

לידיעה במדסקייפ