רקע רפואי והצורך הקליני
בקרצינומה קשקשית של ראש־צוואר (HNSCC) במחלה אזורית מתקדמת (גרורות בצוואר), הסטנדרט הקלאסי הוא קרינה עם ציספלטין כטיפול משלים. הבעיה היא שקבוצת חולים לא מבוטלת אינה כשירה לציספלטין (פגיעה כלייתית, שמיעה, נוירופתיה, שבריריות, רמת תפקוד ירודה וכו’). לכן נדרש פתרון שמעלה יעילות קרינה בלי רעילות סיסטמית משמעותית.
הגדרת הטכנולוגיה
הגישה הניסויית המובילה כיום בתחום זה נקראת לעיתים radioenhancer nanoparticles. הדוגמה הקלינית הבשלה ביותר היא NBTXR3 (ננו־חלקיקים קריסטליים אינרטיים של hafnium oxide), הניתנים כזריקה תוך־גידולית חד פעמית לפני תחילת הקרינה, ונועדו להגביר את האפקט הקרינתי מקומית בתוך הנגע.
מנגנון פעולה: המנגנון הוא בעיקר פיזיקלי ורדיוכימי
לחומרים בעלי מספר אטומי גבוה (High-Z, כמו hafnium) יש יכולת להגביר קליטת אנרגיה מקרינה מייננת ברמה מיקרוסקופית. נוצרת פליטה מוגברת של אלקטרונים משניים ורדיקלים חופשיים (ROS), שמעצימים נזק DNA ותמותת תאים בסביבת החלקיק. התוצאה היא “Dose enhancement” מקומי בלי העלאת מינון קרינה לרקמות הסמוכות.
בספרות יש גם דיון בהשפעות עקיפות על הסביבה התאית וגיוס חיסוני, אך הליבה היא radiosensitization פיזיקלי.
אופן מתן פרקטי
הפרוטוקול הכללי כפי שדווח במחקרים בגידולי ראש-צוואר ( HNSCC):
הזרקה תוך־גידולית של NBTXR3 (לפי נפח גידול, תחת הנחיית הדמיה או בהזרקה ישירה לפי מישוש בנגע מתאים).
התחלת קרינה סטנדרטית בהמשך, כאשר החלקיקים נשארים במקום ופועלים “רק בזמן הקרינה”.
ללא כימותרפיה סיסטמית בחלק מהפרוטוקולים, ולעיתים עם אפשרות לצרף cetuximab לפי שיקול קליני/זרוע המחקר.
ראיות קליניות בגידולי ראש־צוואר
א. מחקרי Phase I בחולים קשישים/שבריריים, שאינם מתאימים לכימו־קרינה
קיים מחקר שלב I שהעריך בטיחות של NBTXR3 בחולים קשישים או שבריריים עם HNSCC שאינם כשירים לכימו־קרינה. המסקנה המרכזית: היתכנות ובטיחות, עם אותות יעילות מוקדמים (בשלב זה לא כמחקר הישרדות מכריע).
בנוסף, יש פרסום מוקדם יותר המציג את הרציונל והניסיון הקליני הראשוני באוכלוסייה זו.
ב. המעבר למחקר רישומי Phase III
המחקר הפיבוטלי המרכזי נקרא NANORAY-312, והוא Phase III גלובלי באוכלוסייה של חולים מבוגרים עם HNSCC והתפשטות מקומית שאינם כשירים לפלטינום, בהשוואה של NBTXR3 + RT (עם או בלי cetuximab לפי “investigator’s choice”) מול RT (עם או בלי cetuximab). פרטי התכנון מופיעים גם ברישום ב־ClinicalTrials.gov.
נוסף לכך קיימת הצגה בפרסומי כנסים המתארת את עקרונות המחקר.
בטיחות: מה צפוי ומה מקבלים במקום ציספלטין
היתרון המרכזי הוא הימנעות מרעילות סיסטמית אופיינית לציספלטין (כליה, שמיעה, נוירופתיה). תופעות הלוואי העיקריות צפויות להיות: מקומיות סביב ההזרקה (כאב, דלקת, בצקת).
רעילות קרינה רגילה לרקמות ראש־צוואר (מוקוזיטיס, דיספגיה וכו’) שאינה ייחודית לחלקיקים.
במחקר שלב I הדגש היה על בטיחות ויכולת מתן בקרינה באוכלוסייה שברירית.
נקודות חוזקה ומגבלות מדעיות
א. חוזקות
מנגנון פיזיקלי ברור, מגובה ספרות מנגנונית על radiosensitization של ננו־חלקיקים.
התאמה רעיונית מצוינת לקבוצה של חולים לא כשרים לציספלטין.
התקדמות למחקר Phase III, כלומר הטכנולוגיה עברה שלב proof-of-concept.
ב. מגבלות ושאלות פתוחות
הוכחת יתרון קליני “קשיח” (למשל survival או locoregional control) עדיין תלויה בתוצאות Phase III.
התאמה אנטומית: לא כל גידול “בר־הזרקה” בקלות, במיוחד בנגעים עמוקים או סמוכים לכלי דם גדולים.
סטנדרטיזציה של טכניקת ההזרקה ונפחי פיזור בתוך הנגע.
מסקנה
הזרקת ננו־חלקיקים מסוג hafnium oxide (NBTXR3) לפני קרינה היא גישה ניסויית מבוססת רציונל פיזיקלי מוצק, שנועדה להגדיל אפקט קרינתי מקומי בגידולי ראש־צוואר, במיוחד באוכלוסייה שאינה כשירה לציספלטין. קיימים נתוני בטיחות והיתכנות משלב I, והטכנולוגיה נמצאת בשלב הערכה סופית. נכון לעכשיו מדובר בטיפול ניסויי או במסגרת פרוטוקולים/מרכזים ספציפיים, עד לפרסום תוצאות Phase III והטמעה בהנחיות.
פרופ’ יוסף אלידן הקתדרה ע”ש לאשה אייזן באוטולרינגולוגיה (אמריטוס) מחלקת אף, אוזן גרון וניתוחי ראש־צוואר, בית החולים האוניברסיטאי של הדסה
מאמרים עיקריים בנושא
- Christophe Le Tourneau et al: Intratumoral Radioenhancer Nanoparticle NBTXR3 Followed by Radiotherapy in Head and Neck Cancer: A Phase 1 Dose-Expansion Nonrandomized Clinical Trial JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2026 Jan 29.
- Ginat DT et al: Imaging Features of Intratumoral Injection of NBTXR3 for Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Lymph Node Metastases. Diagnostics (Basel). 2022 Sep 5;12(9):2156
- Caroline Hoffmann et al: Phase I dose-escalation study of NBTXR3 activated by intensity-modulated radiation therapy in elderly patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the oral cavity or oropharynx Eur J Cancer . 2021 Mar: 146:135-144
תגובות רוצה להצטרף לדיון?
יש להתחבר כדי להגיב.
התחבראין תגובות עדיין. היה הראשון להגיב!