סקירת על (Umbrella Review) של מטא־אנליזות המבוססות על ניסויים קליניים אקראיים ומבוקרים (RCTs). חיפוש השיטות נערך במרץ 2024 בארבעה מאגרי מידע, ואיכות המטא‏־אנליזות הוערכה באמצעות כלי AMSTAR-2.

• תוצאות: נכללו 19 מטא־אנליזות המקיפות 247 השוואות סטטיסטיות.
  • פרוצדורת LISA (Less Invasive Surfactant Administration) הייתה השיטה הנחקרת ביותר (16 השוואות). LISA הפחיתה באופן מובהק את הסיכון ל־BPD התוצא המשולב של BPD או מוות, הצורך בהנשמה מלאכותית, פנאומוטורקס/דליפות אוויר, ודימום תוך־חדרי (IVH) בהשוואה לאינטובציה קלאסית (ETT). כמו כן, LISA הפחיתה תמותה בהשוואה ל־ InSurE ולאינטובציה, ללא הבדל בשיעורי IVH מול InSurE.
  • מתן סורפקטנט דרך מסכה לרינגיאלית(LMA) נבחן ב־5 מטא־אנליזות (17 תוצאים קליניים). LMA הפחיתה את הצורך באינטובציה או בהנשמה מלאכותית בהשוואה לאינטובציה ראשונית, אך לא הראתה הבדלים מובהקים בתמותה, BPD ,IVH או בפנאומוטורקס.
• מסקנה: LISA מסתמנת כשיטה המובילה, הבטוחה והנחקרת ביותר בהשוואות ראש בראש (head-to-head), והיא נותרת הבחירה הקלינית המועדפת כשיש היתכנות טכנית.

מבוא ורקע פיזיולוגי

תסמונת מצוקה נשימתית (RDS) וסיבוכיה מהווים גורם תחלואה מרכזי בפגים, כאשר כבר בשנת 1959 זוהתה המחלה כתוצאה מחוסר ראשוני בסורפקטנט ריאתי. מתן סורפקטנט אקסוגני החל משנות ה־90 של המאה הקודמת הפך לחלק משגרת הטיפול, והוכח כמשפר הישרדות ומקטין את הצורך בתמיכה נשימתית פולשנית.

עם זאת, שיטת המתן הקלאסית כרוכה באינטובציה (Endotracheal Tube – ETT) ומתן בולוס ,(Bolus) פרוצדורה פולשנית שעלולה לגרום לנזק ריאתי משני עקב הנשמה בלחץ חיובי. כדי להפחית סיכון זה, פותחה שיטת InSurE (אינטובציה ,מתן סורפקטנט , אקסטובציה מהירה לתמיכת CPAP.  למרות השיפור, שתי השיטות מחייבות לרינגוסקופיה ואינטובציה פולשנית.

כתוצאה מכך, התפתחו גישות זעיר־פולשניות (MIST – Minimally Invasive Surfactant Therapy):

1. LISA או S-TC  (Surfactant via Thin Catheter) הזלפת סורפקטנט דרך קטטר דק ישירות לקנה הנשימה בזמן שהפג נושם ספונטנית תחת ,CPAP ללא צורך בהנשמה בלחץ חיובי במהלך הפרוצדורה.
2.  LMA (Laryngeal Mask Airway) – החדרת מסכה לרינגיאלית ומתן סורפקטנט דרכה. שיטה זו קלה יותר טכנית ואינה מצריכה הדמיה ישירה של מיתרי הקול, אך שימושה בפגים זעירים הוגבל היסטורית בשל היעדר מסכות בגדלים מתאימים.
3. סורפקטנט באינהלציה (SN – Surfactant Nebulization): מתן לא־פולשני לחלוטין באמצעות אירוסול, הנתקל בקשיים טכניים בשל חוסר הגעה מספק של הסורפקטנט בריאות.

שיטות

החוקרים ביצעו סקירת על (Umbrella Review) קפדנית לפי פרוטוקול PROSPERO. החיפוש הקיף מאגרי מידע מובילים (PubMed, Scopus, Web of Science, Cochrane) נכון למרץ 2024, תוך התמקדות במטא־אנליזות של RCTs בלבד שהשוו בין שיטות המתן השונות בפגים לפני שבוע 37 להריון. איכות המחקרים דורגה באופן עצמאי על ידי שני מעריכים באמצעות כלי  AMSTAR-2. מתוך 19 המטא־אנליזות שנכללו:

• 2  דורגו באיכות גבוהה (High Quality)
•  4 דורגו באיכות בינונית (Moderate Quality)
• 9  דורגו באיכות נמוכה (Low Quality)
•  4 דורגו באיכות נמוכה קריטית (Critically Low Quality)

ממצאי יעילות ובטיחות

א LISA (Less Invasive Surfactant Administration) בהשוואה לשיטות הפולשניות

שיטת ה־LiSA היא הנחקרת ביותר בספרות הרפואית. מתוך 16 השוואות שנערכו מול אינטובציה קלאסית (ETT) ושיטת InSurE, עולים הממצאים הבאים:

• תמותה :(Mortality)
  • בהשוואה InSurE: שלוש מטא־אנליזות הראו הפחתה מובהקת בשיעורי התמותה בקבוצת ה־LISA בעוד ארבע מטא־אנליזות לא מצאו הבדל מובהק
  • בהשוואה לאינטובציה קלאסית: מטא־אנליזה אחת הראתה יתרון מובהק ל־LISA, ושמונה מטא־אנליזות הראו שיעורי תמותה דומים. בשום מחקר לא נרשמה תמותה מוגברת בקבוצת ה־LISA.
• דיספלזיה ברונכופולמונרית (BPD)
  • מול  InSurE: שלוש מטא־אנליזות מצאו סיכון מופחת משמעותית ל־BPD תחת LISA וארבע לא מצאו הבדל מובהק
  • מול אינטובציה קלאסית: חמש מטא־אנליזות הראו הפחתה מובהקת בסיכון ל־BPD  לטובת קבוצת ה־LISA, וארבע לא מצאו הבדל
• התוצא המשולב BPD או מוות :
  • נמצא יתרון מובהק ועקבי ל־LISA. כל 5 ההשוואות מול InSurE וכל 4 ההשוואות מול אינטובציה הראו הפחתה מובהקת בסיכון לתוצא המשולב של BPD או מוות בקבוצת ה־LISA
• הצורך בהנשמה מלאכותית (MV) או אינטובציה חוזרת:
  • מתוך 14 השוואות 13 מצאו יתרון מובהק ל־LISA בהפחתת הצורך בהנשמה מלאכותית או אינטובציה מחדש הן מול InSurE והן מול ETT, רק השוואה אחת מול אינטובציה קלאסית לא הראתה הבדל מובהק
• סיבוכים נלווים:
  • פנאומוטורקס/דליפות אוויר: שלוש השוואות מול אינטובציה והשוואה אחת מול InSurE  הדגימו הפחתה מובהקת בשיעור הפנאומוטורקס בקבוצת ה-LISA.
  • דימום תוך־חדרי (IVH) שלוש מטא־אנליזות הראו שיעור IVH נמוך מובהק ב־LiSA בהשוואה לאינטובציה קלאסית. לא נמצא הבדל בשיעורי IVH בין LISA ל־InSure בכל המחקרים שנבחנו
  • דלקת מעי נמקית (NEC): שתי השוואות הראו סיכון נמוך מובהק ל־NEC בקבוצת ה־‏LISA בהשוואה ל־InSure.
• תופעות לוואי ופרוצדורה קלינית:
  • פליטת סורפקטנט :(Surfactant Reflux) שלוש מטא-אנליזות הצביעו על סיכון מוגבר מובהק לפליטת סורפקטנט בקבוצת ה־LiSA בהשוואה לאינטובציה. החוקרים מסבירים זאת פיזיולוגית בכך שקטטר ה־LiSA אינו חוסם או אוטם את מיתרי הקול, בשונה מצינור הנשמה שהינו בעל קוטר רחב יותר
  • היפוקסמיה זמנית וברדיקרדיה: מטא־אנליזה אחת (הקוקרן של Abdel-Latif 2021) דיווחה על סיכון מוגבר להיפוקסמיה חולפת וברדיקרדיה במהלך ביצוע פרוצדורת ה־LiSA בהשוואה לאינטובציה

ב. מתן סורפקטנט באמצעות מסכה לרינגיאלית (LMA)

השימוש ב־LMA נחקר ב־5 מטא־אנליזות (17 תוצאים קליניים) מול אינטובציה וInSure:

• הפחתת הנשמה מלאכותית: כל 3 המטא־אנליזות הרלוונטיות הראו כי מתן סורפקטנט דרך LMA מפחית באופן מובהק את הצורך באינטובציה או הנשמה מלאכותית בהשוואה לאינטובציה ראשונית
• תוצאים קליניים קשים: לא נמצאו הבדלים מובהקים סטטיסטית בין LMA לבין אינטובציה בשיעורי תמותה, BPD או מוות משולב, IVH, פנאומוטורקס, צורך במנות סורפקטנט נוספות, PDA,  אירועי דסטורציה, כישלון הפרוצדורה או צורך בחמצן ביתי. כמו כן, השוואה בודדת מול InSurE לא הראתה הבדל בשיעורי BPD
• היבטים טכניים ומגבלות: LMA נחשבת לפרוצדורה קלה קלינית להחדרה בהשוואה לETT- או ,LISA שכן היא אינה מצריכה לרינגוסקופיה ישירה או הדמיה של מיתרי הקול. עם זאת, השימוש בה הוגבל היסטורית לפגים במשקל גדול יותר בשל היעדר ציוד מתאים לפגים זעירים ,(Extreme Preterm) ובטיחות המסכות הקטנות החדשות עדיין דורשת ביסוס מחקרי רחב.
• הערה חשובה: אף מטא־אנליזה בסקירה זו לא השוותה ישירות (head-to-head) בין LISA ל־LMA

ג. שיטות נוספות וטכנולוגיות מתפתחות

• סורפקטנט באינהלציה :(Surfactant Nebulization) נכללה מטא-אנליזה אחת בלבד (Rong 2020)  שהראתה כי אינהלציה של סורפקטנט עשוייה להוות חלופה פוטנציאלית לקיצור משך ההנשמה המלאכותית. עם זאת, המידע מוגבל ביותר: המחקר המקורי לא העריך תוצאים קליניים קריטיים כמו תמותה או ,BPD ולכן לא ניתן לגבש המלצה קלינית מבוססת לשיטה זו בשלב זה.
• שיטת InRecSurE (Intubation-Recruitment-Surfactant-Extubation) שיטה זו משלבת ביצוע גיוס ריאות (Lung Recruitment Maneuver) תחת אינטובציה לפני מתן הסורפקטנט והאקסטובציה המהירה. ניסוי קליני אקראי (RCT) יחיד הראה הפחתה בצורך בהנשמה ב-72 השעות הראשונות לחיים, אך מעקב ארוך טווח של שנתיים לא הדגים הבדל מובהק בתמותה, בתוצאים נוירו־התפתחותיים או בזיהומים נשימתיים בהשוואה ל־InSure  קלאסי. כעת נערכים מחקרים המשווים גישה זו מול LISA

דיון והשלכות לפרקטיקה הקלינית

1. עמידה בהנחיות קליניות בינלאומיות: ממצאי סקירת העל תומכים באופן מובהק בהנחיות הקונצנזוס האירופיות ,(2022 European Consensus Guidelines) הממליצות על LISA כבחירה ראשונה (preferred method) עבור פגים הנושמים עצמונית תחת CPAP.
2. עקומת למידה ומיומנות צוות LISA: דורשת מיומנות טכנית גבוהה ביותר, שכן יש לבצע לרינגוסקופיה עדינה בפג ער שנושם עצמונית ללא הרדמה מלאה (כדי לשמר נשימה ספונטנית). מנגד, LMA היא פרוצדורה פשוטה, מהירה ובעלת שיעור נמוך של אירועים חריגים במהלך ההחדרה.
3. רמת הוודאות של הראיות (Certainty of Evidence): החוקרים מדגישים כי מרבית המטא־אנליזות שנכללו היו באיכות נמוכה או נמוכה מאוד לפי כלי AMSTAR-2 וכי רמת הוודאות הכללית של האפקטים הטיפוליים דורגה לרוב כנמוכה עד נמוכה מאוד. דבר זה מחייב ניהול קליני זהיר ומוכוון פרוטוקולים מחלקתיים מובנים.
4. כיווני מחקר עתידיים: ישנו צורך קריטי במחקרים קליניים פרוספקטיביים שישוו ישירות ראש בראש בין LISA לבין LMA. ניסויים קליניים פעילים, כדוגמת מחקר ה־SURFSUP הבוחן מתן סורפקטנט באמצעות Supraglottic airway, צפויים להגדיר מחדש את הטיפול בשנים הקרובות.

סיכום קליני מהיר (השוואת שיטות מתן סורפקטנט בפגים)

10. Hartikainen, P. Kiviranta, K. Räsänen, and I. Kuitunen, “ Overview of the Effectiveness of Different Surfactant Administration Methods: An Umbrella Review of Meta-Analyses,” Pediatric Pulmonology61 (2026): e71799, https://doi.org/10.1002/ppul.71799.