כתבה זאת, השישית והאחרונה בסדרה שהתייחסה לגדילה ולהפרעות בגדילה. בכתבה זו נתייחס בקיצור לידוע לנו על הורמון הגדילה ועל השימוש בו.
            נתחיל בשלב העוברי. מספר גורמים קובעים את אורכו של העובר:

1          התורשה, או במילים אחרות, הגנים.

2          המצב התזונתי של האם

3          גורמים סביבתיים תוך רחמיים

4          והפרשת ההורמונים.

            כאמור, הפעם נדון בגורמים הורמונליים. אורכו הממוצע של יילוד שנולד במועד הוא  50 ס”ם, וכמעט אין השפעה של הורמון הגדילה. המסקנה, איפוא, כי להורמון גדילה אין תפקיד חשוב בקביעת  אורך העובר.  בשלב העוברי insulin like growth factor  II (IGF-II)   ו  insulin-like growth factor I, חשובים יותר מהורמון הגדילה. אני מתחיל ב IGF–II, כי תפקידו מרכזי בחיים התוך-רחמיים. ההורמונים והציטוקינים הנוספים המשפיעים על הגדילה בחיים העובריים הם fibroblast growth factor , epidermal growth factor insulin, ו transforming growth factors alpha and beta. 

            לגורמים גנטיים אין השפעה ניכרת על אורך העובר. אין מתאם בין האורך בלידה לבין גובה ההורים.  מכאן, כי גורמים גנטיים מתחילים להשפיע בעיקר בתקופה הפוסט-נטלית. 

            ייתכן שההפרעה בגדילת  העובר שאנחנו מכנים כ ,intrauterine growth retardation   תוצאה של ליקוי ביצירתinsulin-like growth factors  . ידוע  שבין תינוקות שאורכם בלידה  קצר ביחס לזמן החיים העובריים, מספר מהם  יסבלו בעתיד מעמידות לאינסולין,  ומסוכרת מסוג II. מכאן החשד כי קיים לקוי במנגנון פעילות מערכת האינסולין וה insulin-like growth factors. תינוקות אלה, ברוב הימים  עשויים גם לסבול מעלייה בלחץ הדם וממחלות כלי הדם והלב.

            הגדרת “הפרעה בגדילה” בתקופה פוסט-נטלית – גובה  הנמוך בשתי סטיות תקן (או 22%)  מהמקובל באוכלוסייה. בהקשר זה, אציין כאן, כי יש מקום לקחת בחשבון הבדלים עדתיים הקיימים בכל העולם. הבדלים אלה נמצאים גם בעדות שונות בארץ, וגם בבני הדור השני. לדוגמא, תינוקות ממוצא תימני או קוציני קטנים מתינוקות  ממוצא אשכנזי גם כאשר ההורים כבר ילידי הארץ.       

הגורמים להפרעה בגדילה בתקופה שלאחר הלידה הם רבים. כדי לזכור אותם נעזר בחלוקת הגורמים לחמש קבוצות: 

1          גורמים לא פתוגניים

בקבוצה זו נמצא .constitutional delay of growth and puberty  המשמעות -קצב גדילה שונה ממשפחה למשפחה ומושפע מגורמים גנטיים, והקשור לגיל, להתפתחות מינית ולתחילת המחזור הנשי.   

גורם שני, familial short stature.  גובה  הילד כממוצע של גובה ההורים, עם סטיה כלפי מעלה  לבנים ומטה לבנות.

הגורם הלא פתוגני השלישי, במקור ממנו אני מתרגם (מראה מקום בסוף המאמר), מוגדר כ  “nutritional“.  הגדרה זו הפתיעה אותי. לפי מיטב הבנתי, קשה לכנות תת-תזונה כגורם לא פתוגני.

2          intrauterine growth retardation

IUGR יכול להיות סינדרומי למשל Russel-Silver dwarfism  המלווה באסימטריה של הגוף, אך יכול להופיע גם ללא סימני היכר מיוחדים.

3          systemic disorders

הפרעות מערכתיות כוללות מומים מולדים, לדוגמה מומים בלב, בכליות ובמערכות נוספות. יש לכלול גם גורמים נפשיים וחברתיים כגון אנורקסיה והתעללות בילדים.

4          גורמים אנדוקריניים

שלושה הורמונים עולים בזכרונינו:

א          חסר הורמון גדילה או עמידות בו

ב          חסר הורמון בלוטת התריס

ג           הפרעות ביצירה  ההורמונים הגלוקוקורדיאוידים או במצבי עודף שלהם.

5          תיסמונות

            בקבוצה זו נמצא תינוקות שנולדו עם מומים  אופיינים לתסמונת ספציפית.  בדרך כלל הן מלוות בפגיעה קלה, בינונית או חמורה באינטליגנציה. דוגמאות אופייניות הן  תסמונת Down,  Turner,  Noonan, Prader-Willi   ומחלות האגירה כדוגמת ה mucopoly- saccharidoses. בקבוצה זו עוד עשרות, אם לא מאות,  דוגמאות ואני מעריץ את הרופאים  היודעים להבדיל ביניהן ולאבחנן, כי אני אישית איני בקי בתסמונות הנדירות.   בקונטקסט  זה, כדאי להזכיר כי אכן טיפול בהורמון גדילה נוסה בתסמונת Turner ו  Noonan   וכן במוקופוליסכרידוזות, אך ניסויים אלה עדיין בחיתוליהם.  

הגן או הגנים  המופקדים על הגדילה באורך הגוף טרם זוהו, מלבד  מקרים בודדים בהם נמצאה מוטציה בגן המכונה SHOX או מקרים בהם נמצאו מוטציות בגנים המקודדים לקולטנים של הורמון הגדילה.

לאחר הדיון על הגורמים השונים להפרעה בגדילה, ברצוני להתמקד במבנה והפרשות בלוטת יותרת המוח:
 

בלוטת יותרת המוח מורכבת מהחלק הקדמי, האמצעי והאחורי. מבחינתנו  חשוב החלק הקדמי. מוצאו מהאקטודרם של מערכת העיכול. חמישה סוגי תאים מאכלסים את החלק הקדמי והם התאים המפרישים ACTH , TSH, התאים הגונדוטרופינים המפרישים LH ו FSH.  ה    somatotropes משחררים הורמון גדילה וה   lactotropes   המפרישים פרולקטין. יותרת המוח מקבלת פקודות מההיפותלמוס ובהתאם לכך מנצחת על התזמורת האנדוקרינית. 

הפרשת הורמון גדילה  מתרחשת בקצב לא אחיד אלא בגלים. לכן מדידה חד-פעמית של רמת ההורמון בדם אין בה ערך אבחנתי אלא יש צורך בבדיקה לאחר גירוי.  הפרשת ההורמון  משתנה עם הגיל ועם המין, ובאופן פרדוכסלי  ההפרשה גבוהה יותר בנקיבות מבזכרים. תהליך הפרשת ההורמון מתחיל בהפרשת הפפטיד,ghrelin המופרש  מרירית הקיבה, המעי, הלבלב, ההיפותלמוס ועוד רקמות נוספות. שלושת האותיות הראשונות של השם ghrelin הן   GHR שמשמעותI  growth hormone releasing”“. Ghrelin   נקשר לקולטנים בהיפותלמוס המגרה את יותרת המוח לשחרר הורמון גדילה. לפפטיד Ghrelin תפקידים מרובים נוספים, ונזכיר רק אחד מהם והוא וויסות התאבון. בטוחני שתכונה זו ת?ח?ק?ר באנטנסיביות בשנים הבאות.

ביצירת הורמון הגדילה  מעורבים חמישה גנים היושבים על כרומוסום 17. ההורמון נקלט  על ידי קולטנים הנמצאים ברקמות. בתהליך קשירת ההורמון לקולטנים,  מופעלים גנים נוספים האחראים להתרבות התאים, והתמיינותם  וכן גם על הפרשת insulin like growth factors I and II.

חסר הורמון הגדילה עשוי להופיעה כמופע בודד, דהיינו  יותרת המוח אינה מפרישה הורמון גדילה בלבד או כמצב בו יותרת המוח אינה מפרישה הורמונים בכלל.    העדר הפרשת הורמון גדילה לפעמים מלווה בשינויים מורפולוגיים של המוח דוגמת הידרוצפלוס או העדר ה  corpus callosum או שינוים במבנה הפנים כגון חייך שסוע  כחלק מהתמונה המכונה midline facial defects .

חסר הורמון גדילה נרכש, תוצאה של טראומה בראש, של זיהומים כגון דלקת קרום המוח או של המוח עצמו, גידולים והקרנה.

חשוב לזכור, כי לא גורמים אורגניים לבד מסוגלים להפחית הפרשת הורמון הגדילה. ידוע קיפוח רגשי בילדות psychosocial deprivation – הוא גורם לא אורגני הפועל לירידה בהפרשת הורמון הגדילה.  

התמונה הקלינית
בחסר הורמון גדילה כמצב בלעדי, בדרך כלל לא נראה סימנים קליניים בלידה. העיכוב בגדילה לאורך,  יורגש  רק במחצית השניה לשנת החיים הראשונה. 
כשל כללי של יותרת המוח –  העדר הפרשת כל ההורמונים הבאים מבלוטה זו, מתבטא כבר בימים הראשונים של החיים. התמונה הקלינית כוללת צהבת, ירידה ברמת הסוכר בדם, אבר מין זכרי קטן, טמירות  הא?שכ?יים ופעילות ירודה של בלוטת התריס.
האבחנה המעבדתית   

            אבחנה מעבדתית של חוסר הורמון הגדילה מבוססת במדידת רמת ההורמון בדם לאחר גרוי.  תוארו 34 בדיקות  מעין  אלו דבר הרומז על חוסר מהימנות הבדיקות.  מומלץ למדוד רמות הורמון גדילה לאחר שני גרויים שונים. גם כך, במספר לא מבוטל של ילדים, כאשר חוזרים על הבדיקה כעבור חצי שנה, נמצא כי הבדיקה הפכה לתקינה. במקרים מסוימים הדמיית המוח תעזור  – וזה כאשר קיים מום במבנה המוח או חסר הפרשת הורמון גדילה לאחר טראומה. 

טיפול

טיפול  – מתן הורמון גדילה רקומביננטי בשלב  מוקדם, מעלה את הסיכוי להגיע לגובה המצופה בהתאם לתורשה. הצלחת הטיפול  מושפעת ממספר גורמים –  המשקל בלידה, גיל תחילת הטיפול, היקף החסר של ההורמון, והחלטתנו לגבי משך זמן הטיפול ותדירות הזריקות.  .

            נסיים בתופעה מעניינת –  כאשר בודקים הפרשת הורמון גדילה בתום הטיפול, נמצא כי כמחצית ה”חולים”   מייצרים בעצמם כמויות רגילות של ההורמון.

Growth hormone deficiency and related disorders: insights into causation, diagnosis and treatment.  Dattani M, Preece M.   Lancet 2004;363:1977-87.