חושבים שמיטוכונדריות התפתחו מבקטריות ארוביות. למיטוכונדריות יש גנום משלהם – DNA מיטוכונדריאלי בעל 37 גנים (2 עבור RNAs ריבוזומליים, 22 עבור transfer RNAs, ו- 13 עבור חלבונים) שהינו הכרחי לתפקוד וחיים של התא. ב- 1988, לראשונה נמצא קשר בין טרנזקציה בתת יחידה של DNA מיטוכונדריאלי (שמכונה מוטציה G11778A) לבין עיוורון מנאורופתיה תורשתית של לבר של עצב הראיה – Leber hereditary optic neuropathy. המאפיינים הקליניים של נאורופתיה זו תוארו מאה שנה קודם לכן. איבוד הראיה הינו חמור וד-צדדי. איבוד ראייה חד צדדי באופן טיפוסי מלווה במעורבות של הצד השני במהלך חודשים בודדים. החלמה ספונטנית של 3 שורות בלוח סנלן מופיעה רק ב- 18 אחוזים. תוארו שתי מוטציות ראשוניות נוספות ב- DNA המיטוכונדריאלי בחולים עם נאורופתיה של לבר. הן מכונות G3460A  ו- T14484C. כל מיטוזה משפיעה על תת יחידה אחרת של קומפלקס אנזימי גדול במסלול הפוספורילציה החימצונית. לאנזים זה 7 תת יחידות המקודדות על ידי ה- DNA המיטוכונדריאלי, בעוד ששאר 35 תת היחידות מקודדות על ידי ה- DNA של גרעין התא. מוטציה G11778A אחראית לרוב מקרי הנאורופתיה של לבר, הינה בעלת השכיחות הקטנה ביותר לשיפור ספונטני וכן הינה מועמדת טובה לבדיקת טיפול אפשרי.

בניגוד לרוב המחלות המיטוכונדריאליות שהן הטרופלסמיות וכוללות תערובת של DNAs מיטוכונדיאליים פראיים – wild-type ומוטנטיים, הנאורופתיה של לבר היא הומופלסמית וכוללת 100 אחוזים DNA מיטוכונדריאלי מוטנטי. לא ברור אם נוכחות אללים פראיים מגנה מפני איבוד ראייה. בערך חצי מהזכרים וכעשרה אחוזים מהנקבות עם אלל מוטנטי ND4 מפתחים את הפנוטיפ של המחלה. אין כל בדיקה שיכולה לנבא מי נמצא בסיכון לאבד ראייה. הטיפול בנאורופתיה של לבר כמו ברוב המחלות המיטוכונדריאליות איננו מספק. גישות טיפוליות ניסיוניות רבות הוצעו, אולם רק ה- allotopic expression approach נוסתה באנשים בסין ובצרפת. במאמר הנוכחי מתוארים הממצאים הראשוניים מחמשת החולים הראשונים מארצות הברית המשתתפים במחקר. התרופה הגנטית הניסיונית החדשה הקרויה #15941 אושרה על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי במרס 2014.

החוקרים היו ממכון העיניים של Bascom Palmer המסונף לבית הספר לרפואה של מיאמי, פלורידה. המטרה הראשונה של המחקר הייתה לקבוע את הבטיחות ואת הסבילות למינונים הולכים וגדלים של וקטור וירלי adeno-associated virus vector, שמבטא normal ND4 complementary DNA  בחולים עם מוטציות בנוקלאוטיד 11778 של הגנום המיטוכונדריאלי. המחקר היה פרוספקטיבי ופתוח. התרופה ניתנה בזריקה לזגוגית של אחת העיניים של חמישה משתתפים עיוורים לגלית החולים בנאורופתיה של לבר. ארבעה מהמשתתפים היו עיוורים לגלית במשך יותר משנה לפני הטיפול, והחמישי היה עיוור לגלית פחות משנה לפני תחילת הטיפול. שלושת המטופלים הראשונים טופלו במינון נמוך של הוקטור, והרביעי במינון בינוני של הוקטור.  המשתתף החמישי שאיבד את ראייתו פחות משנה לפני תחילת הטיפול קיבל טיפול במינון נמוך. המטופלים היו במעקב במשך 90 עד 180 ימים במהלכו עברו בדיקות בטיחות עיניות וסיסטמיות, ובדיקות עיניים מבניות ופונקציונליות. בדיקות חדות הראיה שנערכו באמצעות לוחות ETDRS הראו חוסר שינוי מבדיקת הבסיס כעבור 3 חודשים עבור שלושת המשתתפים הראשונים. עבור שני משתתפים עם מעקב של 90 יום, חדות הראיה השתפרה מתנועות יד לשבע אותיות באחד מהם ולחמש עשרה אותיות בשני, שיפור המתאים לשלוש שורות. איש מהמשתתפים לא איבד ראייה ולא נצפו כל תופעות לוואי חמורות. תופעות הלוואי הקלות שנצפו כללו עליה זמנית בלחץ תוך עייני, קרטיטיס מחשיפה, דימום תת לחמית, כאב גרון ועלייה זמנית ב- neutralizing antibodies כנגד adeno-associated virus vector בחולה אחד. כל בדיקות הדם היו שליליות ל- vector DNA.

מסקנת החוקרים הייתה שלא היו בעיות בטיחות חמורות בחמשת החולים הראשונים שגויסו למחקר של טיפול בהעברת גן באמצעות וירוס בהפרעה המיטוכונדריאלית שגורמת לנאורופתיה של לבר. כמובן שיש צורך במעקב נוסף ובמשתתפים נוספים כדי לאמת את הממצאים הראשוניים האלה.

Feuer WJ, Schiffman JC, Davis JL, Porciatti V, Phillip Gonzalez P, Koilkonda RD, Yuan H, Lalwani A, Lam BL, Guy J

Gene Therapy for Leber Hereditary Optic Neuropathy. Initial Results

Ophthalmology 2016;123:558-570