הועבר באדיבות מערכת הג’ורנאל קלאב, המגזין המוקלט (מס’ 392).

Long-Term, Low-Intensity Warfarin Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism. Paul M Ridker. New England J of medicine, Volume 348:1425-1434. http://content.nejm.org/cgi/content/full/348/15/1425

editorial:

Warfarin for Venous Thromboembolism — Walking the Dosing Tightrope. Andrew I. Schafer. New England J of medicine, Volume 348:1478-1480.

http://content.nejm.org/cgi/content/short/348/15/1478

http://content.nejm.org/cgi/content/full/348/13/1277

מהו המינון האופטימלי של וורפרין ?

הטיפול בתרומבו-אמבוליזם ורידי אידיופתי כולל בדרך-כלל טיפול של 5 עד 10 ימים ב- heparin המלווה בטיפול של 3 עד 12 חודשים ב- warfarinתוך התאמת המינון להשגת International Normalized Ratio- INR – בערכים של בין 2 ל-3.

עם זאת, אירועים תרומבו-אמבוליים חוזרים לאחר הפסקת הטיפול הם בעיה קלינית קשה, כאשר שיעור האירועים נע בין 6 ל-9 אחוזים לשנה. לרוע המזל, לא קיים טיפול ארוך טווח עם יחס סיכון-תועלת סביר. טיפול ארוך טווח בוורפרין במינון מלא קשור אמנם בהורדה משמעותית בשיעור אירועים תרומבו-אמבוליים חוזרים, אך יש עדות עקבית לעלייה בסיכון לדימום משמעותי.

לעומת זאת, טיפול בוורפרין במינון נמוך כרוך בסיכון נמוך לדימומים בשימוש ארוך טווח, ויתכן שדורש מעקב פחות תכוף. כמו כן, טיפול בוורפרין במינון נמוך יעיל בהורדת מרקרים ביוכימיים הקשורים בקרישה, כדוגמת פעילות פקטור VII ורמות פרגמנטים 1+2 של פרותרומבין. עם זאת, לא קיים מידע קליני בנוגע לשימוש בוורפרין במינון נמוך לטיפול מניעתי ארוך טווח בתרומבוזיס וורידי, למרות שגישה זאת נוסתה בהצלחה בחולים עם צנתר מרכזי קבוע ונשים עם סרטן שד גרורתי.

מחקר PREVENT החל ביולי 1998 במטרה לבחון את ההשערה שטיפול ארוך טווח בוורפרין בעוצמה חלשה (INR מטרה 1.5 עד 2.0) עשוי להוות שיטה בטוחה ויעילה להקטנת הסיכון לאירועים תרומבו-אמבוליים ורידיים חוזרים בחולים עם סיפור של תרומבוזיס ורידי אידיופתי.

מטרה משנית של המחקר היתה לבדוק האם חולים עם מוטציות תרומבופיליות ידועות כמו factor V Leiden או G20210A prothrombin polymorphism יראו הבדל בתועלת בטיפול מניעתי ארוך טווח בוורפרין בעוצמה נמוכה.

המחקר תוכנן לכלול 750 חולים לזמן מעקב ממוצע של 4 שנים, אך הופסק לאחר חלוקה אקראית של 508 חולים, משום שנמצאה תועלת משמעותית סטטיסטית לטיפול בוורפרין בעוצמה נמוכה ללא עדות ממשית לנזק.

במחקר השתתפו גברים ונשים מעל גיל 30 עם תיעוד של אירוע קודם של תרומבואמבוליזם ורידי אידיופתי, ושטופלו לפחות 3 חודשים בוורפרין במינון מלא. לא נכללו במחקר חולים עם סיפור של סרטן גרורתי, דימום קשה ממערכת העיכול, שבץ המורגי או תוחלת חיים צפויה של פחות משלוש שנים. כמו כן הוצאו מהמחקר חולים שמקבלים טיפול ב- ,dipyridamole ticlopidine ,clopidogrel ,heparin,  מינון גבוה מ- mg375 אספירין, או תרופות שמשפיעות על ה- prothrombin time וחולים עם נוגדני לופוס אנטי-קואגולנט, או נוגדני אנטי-פוספוליפיד.

לפני ההקצאה האקראית לקבוצות כל המשתתפים עברו שלב הכנה שנועד לוודא שניתן להשיג רמה יציבה של INR בין 1.5 ל-2.0 עם מינון של וורפרין עד mg 10 ליום. החולים חולקו באופן אקראי וסמוי לקבוצת טיפול בוורפרין ולקבוצת פלצבו. החולים היו במעקב של רמות ה-INR פעם בחודשיים. משום שהמחקר נועד לבחון אירועים תרומבואמבוליים בעלי ביטוי קליני, לא נעשה מעקב אחר אירועים תרומבוטיים אסימפטומטיים.

בכל ביקור נעשתה הערכה של אירועים קליניים חדשים. נקודות סיום של המחקר הוגדרו כאירוע חוזר של deep venous thrombosis, שאושר על ידי ונוגרפיה, דופלר או MRI, או תסחיף ריאתי שאושר על-ידי אנגיוגרפיה, CT או MRI. דימום חמור הוגדר ככל דימום שמצריך אשפוז או עירוי דם. כל נקודות הסיום נבדקו על-ידי ועדה של רופאים שלא היו מודעים לזרוע הטיפול לה שייך המטופל. כל החולים עברו בדיקות גנטיות לאבחוןfactor V Leiden ו-G20210A prothrombin polymorphism, כשתוצאות הבדיקות לא הועברו לצוותי המעקב ולוועדת נקודות הסיום.

כאמור, המחקר הסתיים מוקדם מהמתוכנן לאחר ש-508 מטופלים עברו הקצאה אקראית והיו במעקב עד 4.3 שנים (בממוצע 2.1 שנים). ה-INR הממוצע בקבוצת הפלצבו היה 1.0, בעוד ה-INR הממוצע בקבוצת הטיפול היה 1.7, הבדל זה נשמר לאורך כל תקופת המעקב. המנה הממוצעת של וורפרין בקבוצת הטיפול היתה 4 mg, כאשר הטווח נע בין 0.5 ל-10 מיליגרם ליום.

בסך-הכל, היו 51 מקרים חוזרים של תרומבוזיס ורידי, מתוכם 39 אובחנו כ-DVT בלבד ו-12 היו קשורים בתסחיף ריאתי. 86% מהמקרים היו אידיופתיים, והשאר היו קשורים באבחון חדש של סרטן, או קשורים בניתוחים או טראומה.

מתוך 253 המטופלים בקבוצת הפלצבו, 37 סבלו מאירוע תרומבואמבולי חוזר (7.2 ל-100 שנות אדם), לעומת 14 מתוך 255 בקבוצת הטיפול בוורפרין בעוצמה נמוכה (2.6 ל-100שנות אדם), כלומר הפחתה מאוד משמעותית בסיכון בשיעור של 64%, ובאופן מובהק סטטיסטית.

השפעה זו נצפתה בכל תת-הקבוצות ללא הבדל, כולל אלו עם ובלי תרומבופיליות גנטיות מאובחנות. דימום חמור התרחש בשני מטופלים בקבוצת הפלצבו וחמישה בקבוצת הטיפול, אך ההבדל לא היה משמעותי סטטיסטית. גם נתוני התמותה, 8 בקבוצת הפלצבו ו-4 בקבוצת הטיפול לא היו מובהקים סטטיסטית בגלל המספר הקטן.

בסיכום, מחקר אקראי, כפול סמיות ומבוקר פלצבו זה מוכיח שטיפול ארוך טווח בוורפרין בעוצמה נמוכה, כאשר INR המטרה הוא בין 1.5 ל-2.0, מביא לירידה גדולה ומשמעותית בסיכון לאירועים תרומבואמבוליים חוזרים.

תועלת זו נצפתה בכל תת הקבוצות שנבחנו והושגה עם עדות מזערית לעלייה בסיכון לדימום משמעותי, על אף המעקב הלא תכוף של הטיפול. מכך עולה שטיפול ארוך טווח בוורפרין בעוצמה חלשה יכול להיות מיושם בקליניקה בהצלחה.

במאמר המערכת שמופיע באותו גיליון של ה-NEJM מציג Andrew I. Schafer מספר ציוני דרך מחקריים שהובילו להבנה ולטיפול המקובלים כיום בתרומבואמבוליזם ורידי. לדבריו, על סמך תוצאות מחקר PREVENT ניתן לאמץ, לעת עתה לפחות, את הגישה שנבחנה במחקר למניעה שניונית של תרומבואמבוליזם וורידי.

עם זאת, מציין העורך, Kearon ועמיתים דיווחו על תוצאות שונות במחקר אקראי מבוקר וכפול סמיות בגודל דומה, כאשר לפי תוצאות מחקרם טיפול מניעתי ממושך בוורפרין בעוצמה נמוכה (INR 1.5 עד 1.9) היה פחות יעיל באופן משמעותי מהטיפול במינון המקובל (INR 2.0 עד 3.0), ללא הבדלים משמעותיים בסיכון לדימום.

על מנת ליישב בין התוצאות הסותרות לכאורה, נראה יש צורך במחקר נוסף שישווה בין שלוש זרועות טיפול: טיפול בוורפרין בעוצמה רגילה, טיפול בוורפרין בעוצמה נמוכה ופלצבו.

שפר מסכם באמירה שיתכן שתרופות אנטי-תרומבוטיות חדשות יוכיחו פרופיל יעילות ובטיחות טוב יותר מוורפרין למניעה של תרומבו-אמבוליזם וורידי, אך כל טיפול נוגד קרישה טומן בחובו סיכון לדימומים. הבעיה הבסיסית של טיפולים אלו היא שהתרופות האנטי-תרומבוטיות הקיימות וכן אלו שבפיתוח לא מסוגלות להבחין בין תרומבוס פתולוגי, בעל פוטנציאל מסוכן, לתרומבוס המוסטטי השומר על שלמות כלי הדם.

עד שימצא “כדור פלא” כזה נאלץ ללכת על החבל הדק של איתור המינון האנטי-קואגולנטי האופטימלי.

תגובתו המלאה של ד”ר אהרון לובצקי לסקירה זו:

נושא- טיפול בקומאדין

בשנים האחרונות התפרסמו בספרות מספר עבודות שעניינן משך הטיפול בקומדין לאחר אירוע פקקת/תסחיף ריאתי. בעבודות אלה נמצא כי טיפול ממושך יותר בקומדין הינו בעל פוטנציאל להוריד את השיעור של חזרת תרומבוזיס במטופלים. הבעיה העיקרית היתה שיעור דמם חריג בטיפול ממושך (סם שולמן, מחקר DURAC 2, NEJM ). מספר פתרונות הוצעו בשנים האחרונות וביניהם טיפול בתרופות חלופיות (מעכבי תרומבין פומיים) וגם טיפול במינון נמוך של קומאדין.המחשבה מאחורי טיפול זה הינה כי הוא טיפול יעיל – זאת לאור העובדה כי הוא מצליח להוריד רמות מרקרים של אקטיבצית מערכת הקרישה וכי הוא נמצא יעיל בעבר במניעת פקקת בצנתרים מרכזיים בנשים עם סרטן שד (קיבלו 1 מ”:ג ליממה).

המחקר הנוכחי מוצא כביכול פתרון קל לבעיה זו, אבל, למחקר זה מספר בעיות משמעותיות:

1. בחירת הטיפול החלופי – במקור המניע למחקר היו שיעורי הדמם בטיפול קונבנציונלי (INR של 2-3) והנה ההשוואה כאן הינה לפלסבו !!! יתכן כי גם בטיפול “רגיל” היינו נתקלים בשיעורי דמם סבירים ולא שונים בצורה מובהקת ועם טיפול יעיל יותר (שלא כפי שנמצא במחקר של סם שולמן). מעבר לזאת- משמעות הפלסבו היא בעצם-הפסקת טיפול לאחר טיפול ראשוני לזמן מסויים וחלק מן החולים (כזכור עם פקקת אידיופטית!) טופלו ל 3 חדשים בלבד ! (המקובל בכמה עבודות- 6 חדשים לפחות).

2. הנושא החשוב – יש להבין כי בשל הקריטריונים להכנסה למחקר מדובר כאן בקבוצת חולים נבחרת- אלה הם חולים עם פקקת אידיופטית (סיכון לחזרת פקקת מוגבר) ועל פי טבלה 1 במאמר ל% ניכר מהם (כ 40%) היו ? 2 אירועים פקקתיים קודמים (!!) ולכ 26-31 אחוזים סיפור משפחתי של פקקת. מסיבה זו כל אחד צריך לשקול היטב האם המסקנות האלה ניתנות לישום בחולה האישי שלו.

3. התוצא של המחקר היו מקרי תרומבוזיס תסמיניים (שהוכחו בסונאר…) ולא נעשה נסיון להוכחה אובייקטיבית בכל החולים. תסמינים כמובן שונים מחולה לחולה ומפורשים אחרת על ידי רופאים שונים ולכן יש חשש מסויים כי רק מקרים קליניים קיצוניים יותר בפרזנטציה שלהם נחשבו כתוצא ומקרים קלים כלל לא דווחו ועברו un noticed.

4. כמובן (והחוקרים מצטטים זאת) מחקרים אחרים טוענים אחרת: יעילות ערכי INR נמוכים פחותה בהשוואה לטיפול “קונבנציונלי”.

לסיכום מסיבות אלה יש לחשוב היטב – לאלו חולים ניתן לאמץ מסקנות אלה בבטחה ? לא הייתי ממליץ לאמצן באופן גורף.