תרופות הפועלות כנגד איגור טסיות, בכללן חומצה אצטיל-סליצילית (acetylsalicylic acid), אספירין (aspirin), מהוות נדבך מרכזי בטיפול במחלה של העורקים הכליליים.

אולם, ישנם חולים בהם לא ניתן לטפל באספירין עקב רגישות לתרופה, או עקב רגישות לתרופות אחרות מקבוצת ה- NSAIDs.

רגישות לאספירין יכולה להתבטא כמחלה של דרכי הנשימה, אורטיקריה/אנגיואדמה (urticaria/angioedema), או אנפילקסיס (anaphylaxis).

השכיחות של מחלה של דרכי הנשימה על רקע שימוש באספירין מוערכת בכ- 10% והשכיחות של אורטיקריה נעה סביב 0.1% מכלל האוכלוסייה.

ההנחיות הקיימות כיום קובעות כי יש לטפל בכל חולה במחלה כלילית בעזרת אספירין, מלבד חולים שלהם רגישות אמיתית לתרופה או לתרופות אחרות מקבוצת ה- NSAIDs ובחולים אלו מומלץ לטפל בקלופידוגרל (clopidogrel) המוכרת בשמה המסחרי פלביקס (Plavix ).

אולם, טיפול בקלופידוגרל כרוך בעלות גבוהה יותר ועלול לגרום לסיבוכים המטולוגים.

בנוסף, ישנם מקרים בהם קיים יתרון לטיפול משולב באספירין ובקלופידוגרל, לדוגמא בחולים לאחר צנתור והשתלת סטנט מפריש תרופות (drug-eluting stent) או בכאלו הסובלים מתעוקת חזה בלתי יציבה.

מהי אם כן הגישה לטיפול בחולה לב המדווח כי הוא סובל מרגישות לאספירין ? מרבית חולים אלו למעשה אינם נמצאים בסיכון לתגובה כלשהי.

בחולים הסובלים מרגישות אמיתית לתרופה ניתן לבצע דה-סנסיטיזציה (desensitization), תהליך בו החולה נחשף בהדרגה למינונים גדלים והולכים של התרופה במטרה להפחית או לדכא כליל את התגובה האימונולוגית שלו לטיפול.

על אף יעילותה ובטיחותה של השיטה נעשה בה שימוש מועט ולכן חולים רבים שיכלו לקבל טיפול באספירין, אינם זוכים לכך.

מחקר זה ערך סקירת ספרות, בכדי לבדוק את המאפיינים הפתופיזיולוגים של רגישות לאספירין ול- NSAIDs, במטרה לקבוע אלגוריתם שישמש להערכה ולטיפול בחולים אלו.

אספירין פועל על ידי מניעת הפעלה ואגרגציה (aggregation) איגור – של טסיות.

התרופה מעכבת את האנזים cyclooxygenase 1(COX-1) באופן בלתי הפיך ובכך מפחיתה את היצור של thromboxane A2, מתווך הגורם לאגרגציה של הטסיות.

לפעולה זו חשיבות רבה במניעת מחלה טרשתית, כיוון שצבר הטסיות מהווה את הגרעין להיוצרות הקריש.

מנגנוני פעולה אפשריים אחרים של התרופה כוללים הגברת היצור של nitric oxide, פעילות נוגדת חמצון, לכידת רדיקלים חופשיים ועוד.

לאספירין ולתרופות אחרות מקבוצת ה- NSAIDs תופעות לוואי פרמקולוגיות ואימונולוגיות.

תגובות פרמקולוגיות קשורות בעיכוב האנזים COX-1 ותגובות אימונולוגיות ביצור של נוגדנים ספציפיים מסוג IgE.

קיימים מספר סוגים של תגובות לאספירין ול- NSAIDs וחולים יכולים לסבול משילוב של אלו.

תגובה מסוג I: ריניטיס (rhinitis) ואסתמה על רקע NSAIDs.

תגובה אופיינית של דרכי האוויר כוללת נזלת, ברונכוספאזם (bronchospasm), ולרינגוספאזם (laryngospasm).

אופייני כי לחולים אלה תהיה היסטוריה של אסתמה ופוליפים אפיים.

המינוח המדויק יותר לתופעות אלו הינו aspirin exacerbated respiratory tract disease (AERD) .

תגובה זו נגרמת כאמור על רקע עיכוב של COX-1 והפחתה ברמתם של פרוסטוגלנדינים מסוג E2 ועלייה ביצור לויקוטריאנים (leukotrienes) ושחרור היסטמין מתאי mast.

תגובה מסוג זה עלולה להיות קשה ולחייב אינטובציה. בנוסף, מרבית החולים יגיבו גם לתרופות NSAIDs אחרות. טיפול דה-סנסיטיזציה הינו יעיל עבור מרבית החולים הללו.

תגובה מסוג II: אורטיקריה/אנגיואדמה על רקע NSAIDs, בחולים עם היסטוריה של אורטיקריה כרונית אידיופטית (chronic idiopathic urticaria- CIU).

חולים אלו סובלים מהתלקחות של מחלתם בעקבות נטילת התרופות. כרבע מחולי ה- CIU רגישים לאספירין או ל- NSAIDs. המנגנון לתגובה אינו ברור, אך נראה כי גם כאן קיים קשר לעיכוב של COX-1, הגורם לעליית החדירות של כלי הדם. בחולים אלו קיים קושי בביצוע דה-סנסיטיזציה לאספירין וניסיון כזה יביא להתלקחויות חוזרות של המחלה.

תגובה מסוג III: אורטיקריה/אנגיואדמה על רקע טיפול בשילוב של תרופות מקבוצת ה- NSAIDs.

ישנם חולים, ללא היסטוריה של אורטיקריה כרונית, המפתחים אורטיקריה לאחר טיפול ביותר מתרופה אחת הגורמת לעיכוב של COX-1.

בחולים אלו לא תופיע בדרך כלל תגובה אנפילקטית. נראה כי ניתן לבצע דה-סנסיטיזציה יעילה בחולים אלו, אך אין לכך ביסוס מחקרי נרחב.

תגובה מסוג IV: אורטיקריה/אנגיואדמה על רקע טיפול בתרופה יחידה מקבוצת ה- NSAIDs.

בחולים ללא גורמי סיכון לתגובה ל- NSAIDs, הסובלים מאורטיקריה לאחר נטילת תרופה יחידה מקבוצה זו, נראה כי מדובר במנגנון אימונולוגי הקשור ביצור נוגדני IgE.

התרופה פועלת כהפטן (hapten) ליצור הנוגדנים הספציפיים. חשיפה חוזרת לאותה תרופה תביא לתגובה של שחרור היסטמין.

נראה כי מרבית החולים מגיבים היטב לדה-סנסיטיזציה, אולם כמות העדויות לכך מצומצמת.

תגובה מסוג V: אנפילקסיס על רקע טיפול בתרופה יחידה מקבוצת ה- NSAIDs.

גם כאן נראה כי מדובר בתגובה אימונולוגית על רקע יצור נוגדני IgE כנגד התרופה.

התגובה יחודית לתרופה אחת ולא תופיע תגובה עם שימוש בתרופות אחרות מהקבוצה.

נראה כי דה-סנסיטיזציה יעילה במרבית חולים אלו, אולם גם כאן אין די נתונים.

מטרת תהליך הדה-סנסיטיזציה הינה צמצום התגובה הפרמקולוגית והאימונולוגית של החולים, על ידי חשיפה הדרגתית למינונים עולים של התרופה.

בחולים עם תגובה הקשורה בעיכוב COX-1, הטיפול מביא להפחתה ביצור הלויקוטריאנים, להפחתת רמות ההיסטמין ועוד.

בחולים עם תגובת נוגדנים, נראה כי החשיפה החוזרת מביאה לתפישת האתרים על גבי תאי mast ובזופילים (basophils) המיועדים לנוגדנים.

כאשר מעריכים חולה עם רגישות לאספירין, יש לקבוע מה המנגנון לתגובה.

תגובה על רקע עיכוב COX-1 מתאפיינת בתגובה לאחר חשיפה ראשונה ובתגובה לתרופות אחרות מהקבוצה.

בתגובה על רקע נוגדנים יש צורך בחשיפה קודמת לתרופה ואין תגובה לתרופות אחרות מהקבוצה.

כאשר נראה כי רגישות החולה נובעת מעיכוב COX-1, מומלץ לשקול דה-סנסיטיזציה לאספירין.

גם אם הרגישות הופיעה על רקע תרופה אחרת מהקבוצה, החולה יגיב גם לאחר טיפול באספירין ולכן יש מקום לשקול טיפול.

לעומת זאת, כאשר הרגישות נובעת ממנגנון אימונולוגי, אם לא היתה תגובה אנפילקטית, והתרופה שגרמה לתגובה לא היתה אספירין, ניתן לתת טיפול באספירין ללא ביצוע דה-סנסיטיזציה.

קיים מידע מוגבל לגבי היעילות והבטיחות של טיפול דה-סנסיטיזציה בחולים עם מחלה של העורקים הכליליים.

קיימות סדרות מצומצמות שהראו כי ניתן לבצע את הטיפול בחולי לב עם תגובה של דרכי האוויר או אורטיקריה/אנגיואדמה, ללא גרימת התלקחות של המחלה הלבבית.

לא קיים מידע לגבי הבטיחות של דה-סנסיטיזציה בחולי לב שחוו תגובה אנפילקטית, ולאחרונה הומלץ להימנע מביצוע הטיפול בקבוצה זו.

יש לבצע את הטיפול באשפוז ותחת פיקוח.

בחולים לאחר תגובה אנפילקטית יש לבצע את התגר ביחידה לטיפול נמרץ.

חולים שמחלתם הלבבית איננה יציבה צריכים לקבל טיפול צנתורי ותרופתי לפני הטיפול ברגישות לאספירין.

לא ברור מהו הטיפול נוגד הטסיות המיטבי לחולים אלו, אך מומלץ להשתמש בסטנטים חשופים (דוגמת סטנט מצופה הפרין) ולא בסטנטים מפרישי תרופות, עקב הצורך בטיפול משולב של אספירין וקלופידוגרל לאחר השתלת סטנט מהסוג האחרון.

נראה כי השיעור של stent thrombosis בחולים עם סטנטים מצופי הפרין הינו נמוך בחודש הראשון וכי לטיפול בטיקלופידין(ticlopidine) בלבד יעילות גבוהה בחולים אלו.

במהלך זמן זה ניתן לבצע את טיפול הדה-סנסיטיזציה ולהתחיל במתן אספירין, לפני שהסיכון ל- restenosis גדל, כחודש לאחר הצנתור. חולים עם restenosis יטופלו בעזרת סטנטים מפרישי תרופות, כיוון שלאחר ביצוע הדה-סנסיטיזציה ניתן לתת לחולים את הטיפול המשולב הדרוש.

נראה כי ורפרין ( warfarin) יעיל במניעת stent thrombosis לאחר השתלת סטנטים חשופים.

אפשרויות נוספות כוללות טיפול בחסמי הקולטן IIb/IIIa, ומתן של מעכבי טרומבין (thrombin inhibitors) במהלך הצנתור.

לאחר ביצוע דה-סנסיטיזציה יש ליטול אספירין במשך כל החיים כיוון שרגישות לתרופה תתחדש 7 ימים לאחר הפסקת הטיפול.

מינון של 325 מ”ג בדרך-כלל מספיק בכדי לשמור על מצב הדה-סנסיטיזציה ולספק הגנה לבבית.

מעבודה זו עולה כי טיפול דה-סנסיטיזציה לאספירין הוא יעיל ובטוח בחולים רבים, מלבד באלו הסובלים מאורטיקריה כרונית.

בחולים עם רגישות ל- NSAIDs ומחלת לב כלילית יש לשקול לבצע טיפול דה-סנסיטיזציה, כיוון שלאספירין יעילות גבוהה ומוכחת בחולים אלו.

למרות זאת, קיים עדיין צורך במחקרים אקראיים, בכדי לקבוע את דרך הטיפול המיטבית במצבים מורכבים אלו.

Aspirin Sensitivity, Implications for Patients With Coronary Artery Disease,

Raghava R. Gollapudi, MD

JAMA. 0;0:3017-3023