קימים כיום שלושה מעכבי הכולינאסטראז המומלצים לשימוש באופן נרחב:  דונזפיל, ריבסטיגמין וגלנטמין. 

לדוגמא, המכון הבריטי הלאומי למצוינות קלינית (NICE The National Institute for Clinical Excellence) מציין במדריך לטיפול באלצהיימר את שלושת התרופות כזמינות במסגרת שירות הבריאות הלאומי (NHS) לטיפול באנשים עם אלצהיימר בדרגה קלה ובינונית. 

האקדמיה האמריקאית לנוירולוגיה ממליצה גם היא על מעכבי כולניאסטרז, אף על פי שהיתרון הממוצע קטן. 

ההיגיון העומד מאחורי המלצות אלה הוא ההשפעה המיטיבה שניסויים אקראיים הראו לכל שלושת התרופות הללו על מדדים קוגנטיבים וכלליים. 

למרות זאת, מעכבי כולינאסטרז אינם נרשמים באופן נרחב. 

בגרמניה תרופות אלו מהוות 10% מסך הצריכה של תרופות נגד דמנציה שנרשמו ב- 2003. 

הפער בין ההמלצות המרובות לשימוש בתרופות אלו, להיעדר השימוש היומיומי בהן, הניעו את כותבי מאמר זה לסקור את הניסויים האקראיים הזמינים.  מטרת הסקירה לחקור את העדות המדעית לשימוש קליני בדונזפיל, ריבסטיגמין וגלנטמין.

שיטות המחקר: נערך חיפוש עבור המונחים “donepezil“, “rivastigmine” ו “galantamine” בחתך עם “ניסויים אקראיים” (“randomized-controlled-trials“).  החיפוש נערך, ללא הגבלת שפה, ב- Medline (עבור התקופה מ- 1989 עד נובמבר 2004), Embase (עבור התקופה מ- 1989 עד נובמבר 2004), ו- Cochrane.  בנוסף נבדק המידע הביבליוגרפי של הפרסומים שנכללו בסקירה, בחיפוש אחר ניסויים נוספים. 

נכללו כל הפרסומים שהציגו ניסויים אקראיים וכפולי סמיות בדונזפיל, ריבסטיגמין או גלנטמין בחולים עם מחלת אלצהיימר; לא נכללו ניסויים שלא בחנו תוצאות קליניות או שהתמקדו בדמנציה וסקולרית. 

כיוון שמטרת הסקירה הייתה לחקור את העדות המדעית להשפעות הקליניות של מעכבי כולינאסטרז ולא להשוות השפעות של מעכבי כולינאסטרז שונים האחד מול השני, לא נכללו השוואות כאלו בניתוח. 

שלושה מהמחברים קראו כל אחד מהמחקרים שנכללו והעריכו אותם בנפרד על-פי רשימה מוגדרת מראש של מדדי איכות מתודולוגית, שבחלקה קרובה להצהרת קבוצת CONSORT המכילה המלצות לשיפור איכות הדיווח של ניסויים אקראיים.  חלק מפרטי הרשימה התייחסו לממצאים, אחרים לדגם הניסוי, אולם כולם נחשבו כשווים לפענוח התוצאות.  על כל ניסוי בוצע דיון מפורט, ובסופו הושגה הערכה משותפת של הניסוי.

התוצאות: מתוך 412 פרסומים שעלו בסקירה, 19 עמדו במדדי ההכללה. 

מסקירת הביבליוגרפיה של המחקרים שנכללו ושל סקירות, עלו שלושה מאמרים נוספים. 

נמצאו 12 פרסומים מקוריים על דונזפיל, חמישה על ריבסטיגמין, וחמישה על גלנטמין.

זמן הטיפול נע בין שישה שבועות לשלוש שנים. 

מספר המשתתפים נע בין 27 ל- 978 למחקר. 

כל המחקרים למעט אחד כללו אנשים עם אבחנה של אלצהיימר על פי המכון הלאומי להפרעות עצביות ותקשורתיות ושבץ האגודה למחלת אלצהיימר. 

מחקר אחד הסתמך על אבחנת דמנציה על-פי DSM-IV. 

ב- 8 מתוך 22 מחקרים השתמשו במדד יחיד ליעילות.  בשאר המחקרים שולבו מספר שיטות להערכת יעילות הטיפול או בוצעו מספר ניתוחים של המידע.

14 מתוך 22 מחקרים השתמשו בחלק הקוגנטיבי של הסולם להערכת מחלת האלצהיימר (Alzheimers disease assessment scale-cognitive subscale ADAS-cog). 

זהו מדד פסיכומטרי המורכב מ-11 פריטים המעריכים היבטים נבחרים של זיכרון, התמצאות, תשומת לב, שפה, הגיון, וביצוע הוראות.  הניקוד נע בין 0 (ללא ליקוי) ל- 70 (ליקוי חמור). 

ב- 12 מתוך 14 המחקרים שהשתמשו במדד זה דווחו הבדלים משמעותיים בין קבוצת הטיפול והפלציבו, לטובת הטיפול במעכב כולינאסטרז.  ההפרשים הממוצעים בין קבוצת הטיפול והפלציבו נעו בין 1.5 נקודות ל- 3.9 נקודות.

ב- 12 מחקרים יעילות הטיפול הוערכה על-פי סולם המבוסס על התרשמות רופא עם קלט מהמטפלים (Clinicians interview based impression of change scale with caregiver input CIBIC-plus).  כלי זה מבוסס על ריאיון רופא להערכת חומרת המחלה והתקדמותה.  הרופא, שאינו מודע להשתייכות הקבוצתית של החולה, עורך ריאיון לחולה ולמטפליו.  חומרת המחלה מוערכת בזמן ההתחלתי ובביקורים נוספים.  שינוי מהזמן ההתחלתי מנוקד בעזרת סולם בעל 7 נקודות דמוי Likert, בו 1 מייצג שיפור, 4 היעדר שינוי, ו- 7 מציין הרעה.

ההבדלים על פי סולם זה בין קבוצת הטיפול וקבוצת הביקורת חושבו במספר דרכים.  ב- 5 מחקרים חושבו הבדלים של ערכים ממוצעים בין הקבוצות.  בכל חמשת המחקרים נמצא יתרון משמעותי בשימוש במעכב כולינאסטרז; השינויים נעו בין 0.26 נקודות ל- 0.54 נקודות.  11 מחקרים השוו את שיעור החולים עם שיפור במדד בכל אחת מהקבוצות.  “שיפור” הוגדר כניקוד בין 1 ל- 3 או בין 1 ל- 4, כלומר כולל היעדר שיפור, ומכאן שהחתך לשיפור הוגדר בצורה שונה במחקרים שונים.  בכל 11 המחקרים שינויים משמעותיים דווחו בלפחות אחת מקבוצות הטיפול בהשוואה לקבוצת הפלציבו שוב לטובת טיפול במעכבי כולינאסטרז.  אולם, ב- 5 מחקרים המובהקות הסטטיסטית נעלמה לאחר תיקון לכפילות, או לאחר הוצאת חולים מהמחקר על פי המקרה הגרוע (worst case scenario).

ב- 10 מחקרים כלים אחרים שימשו למדידת התוצאות העיקריות והמשניות.

במחקר שפורסם ע”י Mohs, המדד (end-point) היה מספר הימים עד להידרדרות קלינית.  דונזפיל האריך ב- 5 חודשים את הזמן הממוצע עד להידרדרות קלינית בהשוואה לקבוצת הביקורת. 

המדד של קבוצה אחרת, AD2000 Collaborative Group, היה כניסה למוסד ונכות מתקדמת.  לא נמצאו במחקר זה הבדלים מובהקים בין קבוצות הטיפול. במחקרים נוספים שלא נפרטם כאן (הפירוט המלא יופיע בטקסט באתר) התקבלו תוצאות לא עקביות.

הערכת האיכות המתודולוגית של 22 הניסויים האקראיים הביאה לחשיפת ליקויים.  פגם נפוץ היה השימוש במספר תוצאות סופיות ללא תיקון להשוואות כפולות.  לאחר תיקון ע”פ שיטת Bonferroni, שניים מחמשת המחקרים בריבסטיגמין לא הראו יותר השפעה משמעותית.

ליקוי נוסף הוא היעדר ניתוח ע”פ כוונה לטיפול (Intention to treat ) . 

ב- 15 מתוך 22 מחקרים משתתפים הוצאו מהניסוי לאחר החלוקה לקבוצות.  ב- 4 מחקרים מספר המשתתפים שנכללו בניתוח הסופי בכל קבוצה אינו מדווח או מדווח חלקית.  כתוצאה מכך, במחקרים אלו לא ניתן להעריך את ההטיה בעקבות הרחקת החולים.  בהסתמך על התוצאות, הרחקת חולים יכולה להיות משמעותית כאשר הפרשים ממוצעים מחושבים בין קבוצות טיפול, כיוון שהרחקת חולים בודדים עם תוצאות קיצוניות יכולה לשנות את התוצאות באופן משמעותי.  לצער מחברי המאמר לא מסופק מידע שיאפשר לקורא להעריך את השפעת הרחקת החולים לאחר החלוקה לקבוצות.  יתר על כן, חישוב הממוצעים יכול להיות מטעה גם אם חולים אינם מורחקים, למשל אם חלק קטן של החולים נהנה משיפור גדול מהטיפול, הערך הממוצע יכול להצביע על שיפור גם אם הטיפול היה מעט מזיק לרוב החולים.

הטיפול במידע חסר, או בפורשים מהניסוי, מהווה בעיה חשובה נוספת.  בלפחות 8 מהמחקרים ננקטה שיטה הכוללת את הפורשים בניתוח התוצאות הסופיות, בה ההערכה האחרונה לפני הנשירה מוגדרת כמדידה סופית.  כיוון שמחלת אלצהיימר הנה מחלה פרוגרסיבית, הפסקה מוקדמת של הטיפול בשל תופעות לוואי תחקה האטה בהתקדמות המחלה בשיטה זו. 

ב- 5 מחקרים שהשתמשו בשיטה זו, שיעורי נשירה נטו להיות גבוהים משמעותית בקבוצת הטיפול הפעיל, דבר שהביא להטיית התוצאות באופן משמעותי.  אפילו אם שיעורי הנשירה שווים בקבוצת הטיפול והפלציבו, ידיעת זמן הנשירה חשובה להערכת הטיה אפשרית, אולם הזמן המדויק של הנשירה אינו מדווח באף אחד מהמחקרים.

ליקויים שונים נוספים מתוארים בפרוטרוט במאמר ויוצגו בטקסט המלא באתר.

תופעות לוואי של מעכבי כולינאסטראז:

דונזפיל, ריבסטיגמין וגלנטמין גרמו טווח רחב של תופעות לוואי בחילות, הקאות, שלשול, וירידה במשקל היו השכיחות ביותר.  בנוסף נצפו הפרעות שינה, כאבי שרירים וסחרחורות.  ברוב המקרים ניתן לראות שכיחות יתר של תופעות לוואי בקבוצת הטיפול לעומת קבוצת הפלציבו, ושכיחות עולה של תופעות עם העלאת מינון התרופה.

תופעות הלוואי מאפיינות את מעכבי הכולינאסטרז, כך שהן יכולות להשפיע על הסמיות, כיוון שבוחנים יכולים לנחש מהו הטיפול אותו מקבל החולה.

מה אם כן המסקנות ? הבסיס המדעי להמלצה על דונפזיל, ריבסטיגמין או גלנטמין כטיפול המועדף לחולים במחלת אלצהיימר מוטל בספק, כיוון שנמדדו יתרונות מזעריים, וכיוון שהאיכות המתודולוגית של הניסויים הייתה ירודה.

19 מתוך 22 ניסויים אקראיים שהעריכו את יעילות דונפזיל, ריבסטיגמין וגלנטמין הראו הבדלים משמעותיים בין קבוצות הטיפול והפלציבו, המצביעים על יתרון לטיפול במעכבי כולינאסטרז, אולם ההבדלים היו בינוניים.  רווח של 1.5 עד 3.9 נקודות בתפקוד קוגנטיבי, כפי שנמדד בסולם ההערכה למחלת אלצהיימר, נופל מתחת ל- 4 הנקודות שהציע פנל מומחים של הרשות האמריקאית למזון ותרופות כרף מינימלי של השפעה קלינית.  אולם הערכה זו ש- 4 נקודות בסולם זה רלבנטית מבחינה קלינית היא דעת מומחה והנה חסרת בסיס עובדתי.

התוצאות הנמדדות על ידי התרשמות והערכת שינוי על-פי ראיון רופא, הבודק תפקוד כולל של החולים, בינוניות אף הן.  ההבדלים המדווחים של 0.26 עד 0.54 נקודות קטנים מהשוני המותר לחולה, כאשר מדובר במדד המשתמש במספרים שלמים בין 1 ל- 7.  בנוסף,  מהימנות המבחן החוזר של הסולם נעה בטווח שבין 0.4 נקודות ל- 0.6 נקודות.

בשל מספר ליקויים מתודולוגים, תקפות הממצאים הקטנים שדווחו מוגבלת.  ייתכן והיעדר ההקפדה הובילה להערכת יתר של ההשפעות המיטיבות.  מצד שני, המחקרים מספקים עדות ברורה לתופעות לוואי משמעותיות.

איך עומדים מימצאים אלה בהשוואה עם מחקרים אחרים ?

תוצאות סקירה זו עומדות בסתירה לפרסומים רבים התומכים בשימוש במעכבי כולינאסטרז.  הסיבה לאי-התאמה זו יכולה להיות מוסברת על-ידי הבדלים במדדי ההערכה לאיכות המתודולוגית של המחקרים. 

לדוגמא, בסקירת ה- Cochrane מדווח על יעילות השימוש בדונפזיל אף על פי שרק ב- 3 מהמחקרים שנכללו בסקירה מתארים את שיטת החלוקה לקבוצות בפירוט, ולמרות ששיעורי הנשירה מהשתתפות בניסויים היו משמעותיים. 

בסקירת ה- Cochrane לגבי גלנטמין הליך החלוקה לקבוצות היה המדד היחיד לאיכות מתודולוגית של הניסויים שנכללו, ושיעורים גבוהים של נשירת מטופלים לא הובילו לפענוח שונה של התוצאות.  בנוסף, שיעורי נשירה עד 35% לא השפיעו על מסקנות סקירה שיטתית של ריבסטיגמין ע”י Birks. 

כאשר מסכמים את שלושת הסקירות של Cochrane על מעכבי כולינאסטרז,  ברור כי מסקנותיהם הוסקו ללא הערכה מעמיקה של האיכות המתודולוגית של המחקרים.  אותן בעיות עולות מניתוחי-על (meta-analyses).  Whitehead ניתח מידע על חולים מניסויים אקראיים שבוצעו בדונפזיל, ו- Ritchie ניתח מידע שפורסם על ניסויים קליניים בדונפזיל, ריבסטיגמין וגלנטמין.  לא נעשה כל ניסיון במקרים אלו להעריך את איכות הניסויים שנכללו.  מכיוון שכל הניסויים הראו ליקויים מתודולוגיים, תוצאות שני ניתוחים אלו מוטלות גם הן בספק.  גם בסקירת האקדמיה האמריקאית לנוירולוגיה חסרה הערכת האיכות המתודולוגית של הניסויים.

וכעת המסקנות הסופיות של המחברים:

רופאים טוענים לעיתים קרובות כי למעכבי כולינאסטרז יש השפעה רק ב- 10-20% מחולי מחלת אלצהיימר.  כיוון שלא ניתן לזהות קבוצה זו מראש, הם מסכמים כי יש לטפל בכל החולים.  מנקודת מבט מדעית, קיימות שלוש תשובות.  ראשית, ייתכן ותצפית זו מוסברת על ידי השפעת הפלציבו.  שנית, אם ישנן קבוצות חולים שמרוויחות מטיפול זה, יש להתמקד במחקר בזיהוי ואיתור המגיבים.  שלישית, אם יעילות התרופות נבחנת ברמת חולים בודדים, יש צורך בהליכי הערכה ברורים לשימוש קליני.

הערת המערכת: ראשית,  נראה שהמחברים הצליחו לפתור את התעלומה שהביאה אותם לבצע את המחקר…כנראה שה”שטח” חכם יותר מהפירסומים הקלינים ולכן השימוש בתרופות אלה יחסית נמוך בפועל. שנית, למדנו כאן שגם מחקרים קלינים מבוקרים המתפרסמים במגזינים יוקרתיים וחשובים עלולים לסבול מליקויים והטיות דבר המצריך את כולנו להיות זהירים ועירניים…

למאמר

Kaduszkiewicz H, Zimmermann T, Beck-Bornholdt HP, van den Bussche H.  Choinesterase inhibitors for patients with Alzheimers disease:  systematic review of randomized clinical trials.  BMJ 2005; 331: 321-327.,