רקע
רטינופתיה סוכרתית (DR) היא סיבוך מיקרו־וסקולרי שכיח של סוכרת, הגורם המוביל לעיוורון בקרב בוגרים בגיל העבודה. היא מתפתחת על רקע שילוב של היפרגליקמיה, סטרס חמצוני, דלקת ואנגיוגנזה חריגה.

פתופיזיולוגיה מרכזית
– היפרגליקמיה: מפעילה את מסלול הפוליאול, גורמת לעקה אוסמוטית, סטרס חמצוני, עלייה ב-VEGF ו-IGF-1, פגיעה בפריציטים ובאנדותל.
– סטרס חמצוני: חוסר איזון בין ROS/RNS לבין מנגנוני נוגדי חמצון, מוביל לנזק לחלבונים, שומנים ו-DNA, ומחמיר את התגובה הדלקתית.
– דלקת: תיווך על ידי ICAM-1, ציטוקינים פרו-דלקתיים (IL-1β, TNF-α, MCP-1) וגליה רטינליים, תורמת לפיברוזיס והחמרת איסכמיה.
– דיספונקציה וסקולרית: ניאו-וסקולריזציה בתיווך VEGF, עלייה בחדירות כלי הדם, עיבוי ממברנה בזאלית, מיקרו-תרומבים ואיסכמיה.

מודלים פרה־קליניים
חיות מודל:
– מכרסמים עם אינדוקציית STZ – דגם מרכזי ל-Type 1 DM עם שינויים רטינליים דומים לאדם.
– עכברים מהונדסים גנטית – מאפשרים חקירת מנגנונים ספציפיים (למשל VEGF, עמידות לאינסולין).
– מודלים אחרים – חולדות אקקרמן (T2DM טבעי), מודל לייזר בחזירים – קרוב אנטומית ופיזיולוגית לעין האדם.
– יתרונם – חקירת מנגנונים, זיהוי מטרות טיפוליות, פיתוח תרופות. מגבלות – שונות בין-מינית והבדלים בהתקדמות המחלה.

התקדמות באבחון
– ביומרקרים: VEGF, IL-6, TNF-α; סמני סטרס חמצוני (MDA, 4-HNE); חלבונים רטינליים (GFAP, RPE65); פולימורפיזמים גנטיים.
– הדמיה פרה-קלינית: OCT, צילום פונדוס, אנגיוגרפיה פלואורסצנטית, Adaptive optics – מאפשרים הדמיה ברזולוציה גבוהה לזיהוי מוקדם.
– שילוב ביומרקרים והדמיה: כולל שימוש בבינה מלאכותית לניתוח אוטומטי ואבחון מותאם אישית.

אסטרטגיות טיפוליות
תרופות
– אנטי-VEGF – יעילים בשליטה בניאו־וסקולריזציה ובצקת.
– נוגדי חמצון – NAC, רסברטרול, ויטמין E.
– מווסתי דלקת – NSAIDs, סטרואידים, נוגדי TNF-α ו-IL-6.
טיפולים תאיים
תאי גזע (ESCs, iPSCs), תאי אנדותל פרוג’ניטוריים – לשיקום כלי דם ורקמה.
תרפיות גנטיות
וקטורים ויראליים (AAV, lentivirus) להעברת גנים, עריכת גנים ב-CRISPR-Cas9.

אתגרים וכיווני עתיד
– פערי תרגום בין חיות לאדם
– מחסור בביו־מרקרים מנבאים אמינים
– חסמים רגולטוריים
– מגמות מבטיחות: בינה מלאכותית לאבחון, רפואה מותאמת אישית, שילוב גישות טיפוליות רב־מערכתיות

מסקנה
מודלים פרה־קליניים תרמו משמעותית להבנת מנגנוני DR ולפיתוח אבחון וטיפול חדשניים. שילוב ביומרקרים, הדמיה מתקדמת וגישות טיפוליות מולטי-פקטוריאליות מבטיח לשפר את האבחון המוקדם, למנוע עיוורון ולהפחית את הנטל הגלובלי של המחלה.
המשך השקעה במחקר בינתחומי חיונית להאצת פיתוח פתרונות קליניים יעילים.

למאמר

ד”ר איתי חונה, רופא עיניים, מתמחה בניתוחי קטרקט ובמחלות רשתית. עובד במרכז הרפואי העמק ועוסק באבחון ובטיפול במגוון רחב של מחלות עיניים.

  Breakthroughs in diabetic retinopathy diagnosis and treatment using preclinical research models: current progress and future directions