ג’ורנאל קלאב, מגזין 402: מאמר המתפרסם ב-JAMA בוחן ארבעה גורמי סיכון חדשים – CRP, ליפופרוטאין A, פיברינוגן והומוציסטאין אשר לגביהם הצטברו מספיק נתונים כדי לתמוך ביכולתם לנבא קיום מחלה טרשתית.

מחלות קרדיו-וואסקולריות הינן גורם המוות והנכות העיקרי בעולם המערבי. שיעור מחלות אלו נמצא בעליה מתמדת במדינות המתפתחות. מעריכים שעד שנת 2020 מחלות קרדיו-וואסקולריות יהפכו להיות גורם המוות והנכות העיקרי ובכך יעקפו את המחלות הזיהומיות אשר מהוות היום את גורם המוות והתחלואה העיקרי.

הגורם העיקרי למחלות קרדיו-וואסקולריות הוא מחלת כלי דם טרשתית, הכוללת, מחלת לב כלילית או מחלה צרברו-וואסקולרית או מחלת כלי דם היקפיים, PVD. עובדה זו נכונה גם בעולם המערבי וגם במדינות המתפתחות.

למרבה המזל, בשלושת העשורים האחרונים, חלה התקדמות ניכרת באבחנה, בטיפול ובמניעת המחלה הטרשתית.

זיהוי גורמי הסיכון העיקריים למחלה קרדיו-וואסקולרית מהווה את אחד מהשיפורים המשמעותיים ברפואה. גורמי סיכון אלו התגלו במחקרים פרוספקטיביים גדולים כמו מחקר הפרמינגהם (Framingham) ומחקר שבע המדינות.

גורמי הסיכון העיקריים הניתנים לשינוי הם כידוע: יתר לחץ דם, דיסליפידמיה, (Dislipidemia), עישון וסוכרת. כעת כבר ברור לכול שהפחתת גורמי סיכון אלו מביאה לירידה בשיעור המחלה הטרשתית. ואכן, הגילוי והטיפול בגורמי סיכון אלו מהווה את הבסיס להנחיות קליניות רבות.

אולם, בשיעור משמעותי מהלוקים במחלה טרשתית לא נמצאים גורמי סיכון אלו.

אחד ההסברים הוא שמספיקה עליה קטנה בערכי לחץ הדם, הכולסטרול והגלוקוז כדי להגביר את הסיכון למחלה זאת. למרות הסבר זה, עדיין מחפשים חוקרים רבים, גורמים נוספים למחלה הטרשתית: ביניהם תווכי דלקת, מרקרים (Markers) של מערכת הקרישה ועוד.

מאמר זה מתמקד בארבעה גורמי סיכון חדשים אשר לגביהם הצטברו מספיק נתונים כדי לתמוך ביכולתם לנבא קיום מחלה טרשתית.

גורמי סיכון אלו הם ה-CRP, הוא ה-C reactive protein, ליפופרוטאין A (Lipoprotein A), פיברינוגן (Fibrinogen) והומוציסטאין (HomoCystein). גורמים אלו נבחרו בגלל העדות לגבי יכולתם לנבא תחלואה, ובגלל שנמצא קשר גנטי בין גורמים אלו לתחלואה בגיל צעיר, וכן בגלל שהם ניתנים לטיפול והשפעה התערבותית.

הנתונים המובאים בעבודה זאת עובדו מתוך מאמרים רבים ושונים אשר פורסמו לגבי גורמים אלו מאז שנת 1990.

CRP או C Reactive Protein הינו Acute Phase Reactant . רמת ה-CRP עולה במהלך התגובה הדלקתית המתקיימת בעת פגיעה ברקמות או בעת זיהום. ה-CRP מיוצר בכבד ושחרורו מהכבד נגרם על-ידי IL6 וציטוקינים (Cytokines) אחרים. חשיבותו של חומר זה עלתה כאשר חל שינוי בהבנת הפתוגנזה (Pathogenesis) של המחלה הטרשתית. אין מדובר עוד על מחלת אגירת שומנים בדופן העורקים ,אלא ידוע כעת שהתהליך הדלקתי הינו חלק משמעותי בכל אחד משלבי המחלה הטרשתית.

משקל רב ניתן לתהליך הדלקתי בעת פקיעת הרובד, שהיא אשר מביאה למאורע כלילי חד.

מתוצאות עבודות רבות אנו למדים שאפילו עליה קטנה ברמת ה-CRP, בתוך גבולות הערכים התקינים, מנבאת את הסיכוי למאורעות וואסקולרים באנשים בריאים לכאורה.

מטה-אנליזה גדולה שבוצעה העלתה שהסיכון היחסי לאוטם שריר הלב או למוות ממחלת לב איסכמית עולה ככל שרמת ה-CRP הבסיסית גבוהה יותר.

יכולת הניבוי של ה-CRP קיימת גם בחולים עם מחלת לב איסכמית קיימת, ורמות CRP גבוהות לפני צנתור או ניתוח מעקפים, מנבאות תוצאות פחות טובות לפעולה. עדיין לא ברור האם CRP הוא סמן או מתווך בפעילות הדלקתית.

ל-CRP יש מספר מגבלות ככלי להערכת סיכון, הראשונה, הסגוליות הנמוכה שלו בנוכחות מחלה דלקתית כרונית אחרת, והשניה ניסיון מחקרי מועט באוכלוסיות שאינן לבנות.

מחקרים רטרוספקטיביים מעלים את האפשרות שסטטינים (Statin) ואספירין, בנוסף לכך שמורידים את רמת ה-CRP, מורידים גם את הסיכון למאורעות טרשתיים בחולים ללא יתר שומנים משמעותי.

ויש הטוענים שרמת הCRP היא דרך לנטר את הצלחת הטיפול בחולים אלו. עד היום אין מחקרים אשר מראים שהטיפול בחולים עם CRP גבוה מוריד את התחלואה או האם טיפולים המורידים CRP מורידים גם את התחלואה.

ליפופרוטאין A (Lipo Protein A) הינו חלקיק דמוי LDL אשר מחובר בקשר די-סולפידי (Di Sulide) לאפו B 100 (Apo B 100).

רמות הליפופרוטאין A שונות באופן משמעותי מאחד לשני וקשורות למטען הגנטי המורש, אך לא משתנות בירידה במשקל או במאמץ גופני. התפקיד הביולוגי של ליפופרוטאין A עדיין לא ברור. אולם קיימת עדות שתפקיד חומרים דומים לו הוא בתגובה לנזק רקמתי, לפגיעה בכלי דם במניעת חדירת מזהמים לתאים ובריפוי פצע.

גם חומר זה הוא Acute phase reactant ורמתו עולה בתגובה ל-IL6. ליפופרוטאין A נקשר בחוזקה לתאי אנדותל (Endothel), למקרופגים (Macrophages), פיברובלסטים (Fibroblasts) ולטסיות.כמו גם, למשתית התת-אנדותליאלי (Sub Endothelial Matrix).

לאחר היקשרותו הוא מעודד צמיחת שריר חלק והגעתם של מונוציטים (Monocytes).

אולם, תפקידו המוכר כחשוב ביותר הוא עיכוב המסת הקריש באזור הפגיעה ברקמה.

הליפופרוטאין A נחשב משמעותי בתהליך הטרשתי בגלל תכונות אלו ויכולתו לשאת מקור לכולסטרול, לאזור הפגיעה בכלי הדם.

מטה אנליזה של עשרות מחקרים אשר נמשכו יותר מעשר שנים מגלה שהסיכון היחסי למחלה טרשתית גבוה פי 1.6 באלו עם רמות ליפופרוטאין A גבוהות, בהשוואה לאלו עם רמות נמוכות.

ערך ליפופרוטאין A גבוה,משמעותי עוד יותר, בנוכחות סוכרת, רמות LDL גבוהות, רמות HDL נמוכות, יתר לחץ דם, ורמות הומוציסטאין או פיברינוגן גבוהות. עדיין לא ניתן להשתמש במדד זה לבדיקות סקר, מכיוון, שעדיין לא הוגדרה שיטה סטנדרטית לבדיקת רמות הליפופרוטאין A בגלל השונות המשמעותית בגודלו.

רמת הליפופרוטאין A לא מושפעת מרוב התרופות להורדת שומנים בדם למעט חומצה ניקוטינית (Nicotinic). עד כה לא בוצעו מחקרים אשר מראים את תפקידו הישיר של ה- ליפופרוטאין A במחלה הטרשתית. כמו כן לא ידוע האם לבדיקה זו ערך נוסף בהערכת הסיכון בנוסף לגורמי הסיכון הידועים.

פיברינוגן, הוא גליקופרוטאין (Glycoprotein) הנמצא במחזור הדם ומהווה את הגורם האחרון בתגובת הקרישה לפגיעה בכלי דם או רקמה. פירוקו על-ידי טרומבין (thrombin) מביא ליצירת פיברין, הוא החומר העיקרי בקרישי הדם.

בנוסף לכך, לפיברינוגן תפקיד במספר תהליכים נוספים אשר קושרים אותו לתהליך המחלה הטרשתית, ביניהם: בקרת הצמדות תאים, כמוטקסיס (Chemotaxis) ושגשוג תאים.

הצרות כלי דם באזור הפגיעה, עידוד איגור טסיות והשפעה על צמיגות הדם. גם הפיברינוגן הינו Acute Phase Reactant ויצורו בכבד גובר פי שישה בתגובה לתהליך דלקתי או לזיהום.

נתונים אפידמיולוגיים קושרים בין ערכים גבוהים של פיברינוגן לבין תחלואה ותמותה קרדיו-וואסקולריות. שתי מטה-אנליזות גדולות הראו שרמות פיברינוגן גבוהות קשורות לסיכון גבוה, כמעט פי שניים, למחלה טרשתית. מחקרים אחרים הדגימו קשר בין פיברינוגן לשבץ איסכמי ומחלת כלי דם פריפרית באופן בלתי תלוי בגורמי סיכון אחרים.

רמות הפיברינוגן קשורות לעישון וגם להפסקת עישון, כמו גם לסוכרת, יתר לחץ דם השמנת יתר וחוסר פעילות גופנית.

פיברטים (Fibrates) וניאצין (niacin) מורידים את רמת הפיברינוגן, בעוד שסטטינים ואספירין לא גורמים לכך.

מחקר אקראי מבוקר שבוצע לאחרונה, בדק את השפעת הפיברטים על מאורעות קרדיו-וואסקולרים, ונמצא שלמרות ירידה של 15% ברמות הפיברינוגן, לא נמצאה ירידה בשיעור המאורעות הכליליים או בשבץ. שוב, לא ברור האם הפיברינוגן משמש כסמן לתהליך טרשתי, או שותף לו.

הומוציסטאין (Homocysteine) הינה חומצת אמינו המכילה גופרית המתקבלת בפירוק החומצה האמינית החיונית, מתיונין (Methionine). התאים משתמשים בהומוציסטאין מחדש במספר מסלולים מטבוליים שונים המערבים אנזימים שונים. אנזימים אלו משתמשים בויטמינים מקבוצת ה-B כקו-פקטורים (Co factors) ובעיקר בB1, B6 ו-B12.

בשנות ה-60 וה-70, התגלו 3 טעויות מולדות במטבוליזים של הומוציסטאין. המאפיינים של שלוש בעיות מולדות אלו היו רמות הומוציסטאין גבוהות בדם ובשתן וגם העובדה שמחצית מהחולים לקו בפקקת של הורידים או העורקים עד הגיעם לגיל 30. סיכון זה קטן בהרבה כאשר נטלו החולים כמויות גדולות של ויטמינים מקבוצת ה-B אשר מורידים חלקית את רמות ההומוציסטאין.

ההערכה היתה שרמות גבוהות במידה קלה או בינונית של הומוציסטאין מביאות למחלה טרשתית בדרך דומה לגורמי סיכון אחרים.

חשיבות ממצא זה היא שהטיפול הוא זמין יעיל וזול. ב-15% מהאוכלוסיה הלבנה נמצא מוטציה בגן המקודד לאנזים השותף למטבוליזים של ההומוציסטאין הנקרא MTHFR. בקבוצה זו, רמות ההומוציסטאין גבוהות בכ-25% מהתקין, בעיקר בנוכחות רמות פולאט (Folate) נמוכות.

מחקרים רבים בדקו את הקשר בין רמות ההומוציסטאין והסיכון למחלה טרשתית. למרות חוסר עקביות בתוצאות לאורך השנים, במטה אנליזות אחרונות התברר שאכן, רמת הומוציסטאין גבוהה קשורה לשיעור גבוה יותר של מחלה קרדיו-וואסקולרית.

מספר מחקרים מנסים לברר האם ההומוציסטאין שותף לתהליך הטרשתי או שרמתו רק מציינת את נוכחות התהליך, אך התשובה לכך עדיין לא ברורה.

מחקר אחד, עד כה, בדק את השפעת הטיפול בויטמין B6, B12 ופולאט לאחר צנתור על הישנות הסתימה. מתוצאותיו עולה, שנטילת הויטמינים הקטינה במחצית את הסיכון לסתימה חוזרת של העורק. ירידת סיכון זו היתה גם מלווה בירידה ברמות ההומוציסטאין בשליש, אך היא לא הפחיתה את שיעור האוטמים או את שיעור המוות. הסבר לכך הוא שמנגנון הסתימה מחדש של העורק לאחר צנתור שונה ממנגנון יצירת הרובד הטרשתי הרגיל.

מספר שאלות עומדות בפנינו בכל פעם שמעריכים “מועמד” חדש לבדיקות סקר. ראשית, ברור לנו שהבדיקה צריכה להיות זמינה ויעילה. לגבי הליפופרוטאין A, תנאי זה לא התמלא.

שנית, צריך להראות שמדידת גורם סיכון זה תשפר את הערכת הסיכון יותר משהוערכה על-ידי גורמי הסיכון המקובלים. עד כה בוצע רק מחקר אחד לכל אחד מהחומרים למעט ליפופרוטאין A אשר השווה את הערכת הסיכון להערכת הסיכון עפ”י משוואת פרמינגהם.

שלישית, מחקרים פרוספקטיביים, מבוקרים צריכים להראות שמיקוד הטיפול באוכלוסייה בסיכון מגורם זה, מועילים בהורדת התחלואה יותר מהשיטות הנהוגות כיום כמו טיפול בסוכרת, ביתר לחץ דם ובשומנים בדם. לחילופין צריכים מחקרים אלה להראות, שהקטנת חומרתו של גורם הסיכון מביאה לירידה באוטם שריר הלב, בתמותה או בשבץ.

מחקרים כגון אלו בוצעו עד כה רק לגבי ההומוציסטאין. אך מחקרים כאלו הבודקים את ה-CRP וההומציסטאין, נמצאים כעת בעיצומם.

ולבסוף המאפיינים של כל גורם סיכון תקפים רק לגבי האוכלוסיה בה הוא נקבע, ולכן חשוב שהמחקרים יבדקו אוכלוסיה מגוונת ככל האפשר.

לדעת המחברים, כמה קבוצות אוכלוסיה שיש כבר מקום והצדקה לבצע בהם את הבדיקות שהוזכרו במסגרת בדיקות סקר כוללות: אנשים בריאים אשר במשפחתם חולי לב, נוכחות מחלת לב בגיל צעיר ללא הסבר ומחלה אלימה במיוחד.

למרות כל האמור, מציינים הכותבים שעדיין לא קיימת הוכחה התומכת בטיפול להורדת כל ערכי החומרים החשודים הללו בדם, כטיפול מונע למחלה טרשתית.

Emerging Risk Factors for Atherosclerotic Vascular Disease, Sonia S. Anand, JAMA. 2003;290:932-940