תקציר

רקע: קיים חשש שהשימוש במדבקות למניעת הריון החדשות, שמכילות אתניל אסטרדיול (EE) ופרוגסטין מסוג נורלגסטרומין, מעלה את הסיכון לטרומבואמבוליזם ורידי (VTE) בהשוואה לגלולות למניעת הריון שמשווקות כיום.

מטרה: החוקרים אספו מידע כמותי על מנת לבדוק את הסיכון ל- VTE לא קטלני בנשים שהשתמשו במדבקה למניעת הריון בהשוואה לנשים שנטלו גלולות שמכילות נורגסטימט (מונופאזיות או תלתפאזיות) ו- 35 מק”ג EE (נורגסטימט-35), גלולות שמשווקת בארה”ב מעל עשור שנים.

מבנה המחקר: המחקר היה מסוג nested case-control והתבסס על נתונים מ- PharMetrics, חברה שבסיסה בארה”ב, שאוספת ומארגנת נתונים על תביעות ששולמו ע”י “קופות החולים” (managed care plans).  המחקר נערך בקרב כל הנשים בגיל 15 עד 44, אשר התחילו להשתמש במדבקה או בנורגסטימט-35 לאחר הראשון באפריל, 2002.  מקרים שנבחרו היו של נשים שהשתמשו באחד משני התכשירים האלה והיו בעלי אבחנה מתועדת של VTE בהעדר של גורמי סיכון קליניים ברורים (VTE אידיופטי). לכל מקרה שזוהה הותאם מקרה ביקורת על פי הגיל והתאריך.

מדדי תוצאה עיקריים: Odds Ratios (OR) המשווה את הסיכון ל-VTE לא קטלני במשתמשים חדשים של שני אמצעי המניעה וההיארעות שלVTE לא קטלני במשתמשות חדשות של המדבקה והגלולות.

תוצאות: זוהו 68 מקרים חדשים של VTE אידיופטי באוכלוסיית המחקר.  באנליזה המשווה מקרי מחקר מול מקרי ביקורת, ה- OR של המדבקה בהשוואה לגלולות הייתה 0.9 (רווח סמך של 95%: 0.5-1.6).  שיעור ההיארעות הכולל שלVTE היה 52.8 לכל 100,000 שנות-אישה (רווח סמך של 95%: 35.8-74.9) בקרב נשים שהשתמשו במדבקה ו- 41.8 לכל 100,000 שנות-אישה (טווח סמך של 95%: 29.4-57.6) בקרב נשים שהשתמשו בגלולות.  שיעור ההיארעות לאחר תיקון לגיל שלVTE , ה- incidence rate ratio בקרב נשים שהשתמשו בהווה במדבקה לעומת נשים שהשתמשו בגלולות היה 1.1 (טווח סמך של 95%: 0.7-1.8).

מסקנות: הסיכון ל- VTE לא קטלני בנשים שהשתמשו במדבקה למניעת הריון היה דומה לסיכון בנשים שנטלו גלולות שמכילות נורגסטימט ו- 35 מק”ג של EE.

דיון

המחקר הנוכחי מורה כי שימוש במדבקה למניעת הריון (Ortho-Evra) אינו מעלה את הסיכון לטרומבואמבוליזם ורידי.  לעומת זאת מחקר נוסף, שתוצאותיו הראשוניות דווחו לאחרונה באמצעי התקשורת (אך עדיין לא בספרות המקצועית), הורה כי שימוש במדבקה אינו מעלה את הסיכון לאוטם בשריר הלב או לשבץ, אבל קשור בסיכון כפול לטרומבואמבוליזם ורידי.  ד”ר דניאל שיימס, מנהל האגף לתרופות רבייה במנהל המזון והתרופות בארה”ב (FDA) הגיב לתוצאות המחקרים החדשים ב- 17 בפברואר 2006, בציינו שמדובר בתוצאות ראשוניות שאינן דורשות שינוי בהמלצות ביחס לשימוש, אך יש לידע את הרופאים ביחס לממצאים החדשים.  הוא הדגיש בדבריו כי אין חידוש בעובדה שבעוד שהסיכון לטרומבואמבוליזם לא קטלני הוא מקרה אחד בשנה לכל 10,000 נשים שאינן משתמשות באמצעי מניעה, הרי שהשיעור עולה לשלושה עד חמישה מקרים בקרב נשים שמשתמשות באמצעי מניעה הורמונאליים כמו הגלולה או המדבקה. עם זאת, ד”ר שיימס טען שעבור נשים מסוימות, כמו אלו שנוטות לשכוח ליטול גלולות, המדבקה מהווה אמצעי מניעה מומלץ.

תגובה זו של ה- FDA מגיעה כשלושה חודשים לאחר שב- 10 בנובמבר 2005 אישר המנהל עדכון של העלון לרופא של Ortho Evra.  העלון המעודכן כולל אזהרה ביחס לחשיפה לרמות מוגברות של אסטרוגן בעת שימוש במדבקה בהשוואה לגלולות למניעת הריון במינון נמוך, כמו אלה המקובלות בשימוש בישראל.  האזהרה מבוססת על מחקרים פרמקוקינטיים חדשים בהם הושוו רמות האסטרוגן והפרוגסטין בנשים שהשתמשו במדבקה לעומת נשים שנטלו גלולה למניעת הריון טיפוסית.  המחקרים החדשים הראו כי במצב של שיווי משקל רמות האתניל אסטרדיול גבוהות ב- 60% בנשים שהשתמשו במדבקה בהשוואה לנשים שנטלו פעם ביום גלולה שהכילה 35 מק”ג אתניל אסטרדיול.  עם זאת, השימוש במדבקה הוביל לרמות מרביות של אתניל אסטרדיול הנמוכות ב- 25% בהשוואה לגלולה.

יש לשים לב שעדכון העלון מתייחס אך ורק למדבקה מסוג Ortho Evra המשווקת בארה”ב. באירופה ובישראל משווקת מדבקה למניעת הריון מעט שונה בשם Evra.  Evra ו- Ortho Evra, מיוצרות עבור אותה חברה ע”י שני יצרנים שונים ובתהליכי ייצור השונים במקצת זה מזה.  בעוד שבמדבקה מסוג Ortho Evra יש  0.75 מ”ג אתניל אסטרדיול, במדבקה מסוג Evra יש רק 0.60 מ”ג אתניל אסטרדיול.  יתרה מזו, במחקר פרמקוקינטי שהשווה בין Evra לגלולה למניעת הריון המכילה 35 מק”ג של אתניל אסטרדיול (Cilest), נמצא כי רמת החשיפה לאסטרוגן בדם במטופלות שהשתמשו במדבקת Evra מידי שבוע הייתה דומה לרמת החשיפה במטופלות שנטלו מידי יום את הגלולה.

למרות שעוד לא ברור האם הממצאים החדשים ביחס לחשיפה מוגברת לאסטרוגנים נכונים גם עבור מדבקת Evra שמשווקת בישראל, הרי שמומלץ שהרופא ישקול יחד עם האישה האם זהו הוא אמצעי המניעה המתאים ביותר עבורה.  זאת לאור הנתונים החדשים והקשר הידוע בין רמות מוגברות של אסטרוגנים וסיבוכים טרומבואמבוליים.

כאמור גם ה- FDA מציין כי עדיין לא ברור האם נשים שמשתמשות במדבקה מצויות בסיכון מוגבר לתופעות לוואי חמורות בהשוואה לנשים שנוטלות גלולות.  נראה על כן שאין מקום לקרוא לנשים לחדול משימוש במדבקה, אך במתן כל אמצעי מניעה הורמונאלי יש גם לקחת בחשבון את תופעות הלוואי הנדירות שכרוכות בשימוש בו.

הנתונים בשני המחקרים החדשים סותרים, ועל כן החשש ביחס לסיכון לסיבוכים טרומבואמבוליים בקרב נשים צעירות שמשתמשות במדבקה נותר בעינו. אך חייבים לזכור שמדובר באמצעי מניעה יעיל מאד, שנמצא בשימוש נרחב ביותר.  המדבקה כבר נרשמה ללמעלה מחמישה מליון נשים, ובארה”ב לבדה ניתנו עשרה מליון מרשמים רק בשנת 2004.  יש להביא בחשבון ששימוש במדבקה עשוי להפחית את הסיכון להריון לא מתוכנן בקרב נשים שמתקשות בנטילה יומיומית של גלולות.  בנוסף, יתכן מאד ולמדבקה יש יתרונות מטבוליים נוספים (למשל על הלפידים בדם) לעומת הגלולה, בזכות הספיגה בעד העור והעדר השפעת “המעבר הראשון” בכבד. 

חשוב להסביר לכל אישה כי שימוש בכל אמצעי מניעה הורמונאלי, לרבות Evra וגלולות, כרוך בסיכון נמוך מאד ללקות בתופעת לוואי חמורה.  תופעת לוואי חמורות ומסכנות חיים כוללות שבץ, אוטם שריר הלב וקרישי דם. המדבקה מהווה אמצעי מניעה יעיל ובטוח, אך על הרופא להקפיד לפני מתן המדבקה לשלול גורמי סיכון אצל האישה כמו עישון, יתר לחץ דם, אירוע של קרישי דם בעבר ומיגרנות.

Risk of nonfatal venous thromboembolism in women using a contraceptive transdermal patch and oral contraceptives containing norgestimate and 35 μg of ethinyl estradiol.
Jick SS, Kaye JA, Russmann S, Jick H.Contraception 2006 Mar;73(3):223-8.