(*) ד”ר מאיה איש שלום היא מומחית לרפואה פנימית אנדוקרינולוגיה וסוכרת, המכון האנדוקריני בית חולים איכילוב וDMC.

תקציר:

בתחילת החודש הגיע לישראל פרופ אל פרניני למספר מצומצם של מפגשים מדעיים בחסות חברת אסטרהזניקה

בהרצאתו פרופ’ פרניני דן בחשיבות הטפול המוקדם בסוכרת למניעת סבוכיה. הוא התייחס לשלובים תרופתים אפשריים ודן בין היתר בשילוב GLP1RA עם SGLT2i.

הוא התיחס לתוצאות מחקר הEMPA-REG שהדגים הפחתה בתמותה קרדיוסקולרית בטפול ב- empagliflozin בחולי סוכרת וכן הפחתה באי ספיקת הלב והתקדמות/הופעת נפרופטיה. הוא התייחס למנגנון חדשני אפשרי שמסביר את השפעות אלו עליה בנצול גופי קטונים כמקור אנרגטי יעיל ביותר ע”י שריר הלב ותאי הטובולים בכליה. עליה זו ביצור הקטונים יכולה גם להסביר את הנטיה הנדירה אמנם לפתח חמצת קטוטית ברמות סוכר תקינות, בעיקר בנוכחות סטרסור, בחולים עם יצור אנדוגני נמוך של אנסולין ובמצבים של הפחתת כמות האינסולין האקזוגני.

סוכרת היא מחלה הטרוגנית

פרופ’ פרניני דן בחשיבות של גישה שמתמקדת בחולה ובתחלואה הנלוות שלו השמנה, יתר לחץ דם, דסלפדמיה. סוכרת היא מחלה הטרוגנית ומחייבת התייחסות לכך בבחירת הטפול המתאים ביותר לחולה: חלק מחולי סוכרת מסוג 2 בעצם סובלים מLADA, יש להתייחס למשך הסוכרת, גיל החולה- התייחסות שונה בטפול למבוגרים, תחלואה נלוות- סבוכים מיקרוסקולרים מאקרוסקולרים, סוכרת שהיא על רקע הפטיטיס C, סוכרת על רקע תרופתי כגון גלוקוקוטיקואידים או נוירולפטיקה, חומרת התייצגותה מבחינה קלינית.

פרופ’ פרניני התייחס לחשיבות של הטיפול המוקדם בסוכרת, אפילו באנסולין לתקופה קצרה בשל עבודות שהראו שטפול אינטנסיבי באנסולין באבחון המחלה יכול להביא לרמיסיה (1). בנוסף טפול מוקדם בסוכרת מונע סבוכים מאקרוסקולים ומיקרוסקולרים כפי שאנחנו יודעים ממחקר הUKPDS (2).

הטפול בסוכרת ומניעת סבוכי המחלה

אחת הסיבות העקריות לטפל בסוכרת היא בכדי למנוע סבוכים מיקרוסקולרים ומאקרוסקולרים ולהאריך חיים. מניעת סבוכים מאקרוסקולרים ותמותה אפשרית בטיפול אינטנסיבי מוקדם כפי שהראה מחקר הUKPDS בחולים עם סוכרת מסוג 2, ומחקר הDCCT/EDIC בחולים עם סוכרת מסוג 1 (3).  עם זאת מחקר הORIGIN במסגרתו טופלו חולים עם טרום סוכרת/סוכרת יחסית חדשה (ממוצע 5 שנות מחלה) באינסולין לנטוס הדגים השפעה נטרליית על הארעות ארועים ותמותה קרדיוסקולרים (4). מחקרים שונים הראו שטפול אינטסיבי בסוכרת ארוכת שנים לא מאוזנת, מביא תועלת מבחינת מניעת סבוכים מיקרוסקלורים, אך לא נראתה תועלת ברורה מבחינת מניעת סבוכים מאקרוסקורלים.

פרופ’ פרניני דן בסכון הקריווסקולרי הגבוה של חולים סוכרתיים, אזון לחץ הדם והטפול בסטטינים מפחיתים את הסכון אך עדין הסכון נותר גבוה. סטטינים למשל מפחיתים את הסכון לארועים קרדיוסקולרים בעד 40%.

פרופ’ פרניני הציג את התוצאים הקרדיוסקולרים השונים של המחקרים עם תוצאות חיוביות ודן בהבדלים בינהם. הוא הציג את המגבלה של מחקרים אלו – הם מתיחסים בעיקר לתוצאים של MACE (major cardiovascular adverse events) אשר כוללים התקף לב וארוע מוחי לא קטלניים וכן תמותה קרדיווסקולרית. חלק מהמחקרים מתיחסים גם לתוצאים קרדיוסקולרים “קשים” כגון:  ארועים של אנגינה פקטוריס בלתי יציבה, כריתת גפיים, ואשפוזים על רקע אי ספיקת הלב. המחקרים לא מתיחסים לתוצאים קרדיוסקולרים “רכים” כגון: ארוע מוחי חולף (TIA), עדות לאסכמיה באקג’, אנגינה פקטוריס יציבה, פרפור פרוזדורים, וירידה של ankle brachial index אשר גם הם בעלי חשיבות. 

תוצאות מחקר הEMPA-REG

מחקר הEMPR REG (5) הדגים  שמתן empagliflozin לחולים עם מחלה קרדיוסקולרית ברקע, הביא לירידה משמעותית של 14% בMACE (אוטם וCVA לא קטלנים וכן תמותה קדיוסקולרית), ירידה של 38% בתמותה מסיבות קרדיוסקולרית, וירידה של 35% באשפוזים על רקע אי ספיקת הלב. מדובר במחקר של מניעה שניונית. אנו ממתינים לתוצאות מחקרי קרדיוסקולר OUTCOME נוספים של תרופות ממשפחת מעכבי SGLT2 כגון  canagliflozin, ertugliflozin, והמחקר הגדול ביותר מבין כולם שכולל גם מספר גדול של חולים ללא תחלואה CVS ויוכל אולי לתת מענה לגבי יעילות מעכבי SGLT2 במניעה ראשונית, הוא מחקר הDECLARE, שבודק את השפעת  dapagliflozin על תמותה ותחלואה CVS בקרב כ-17000 חולי סוכרת. מטהאנליזה של מחקרי פאזה IIb ופאזה III של dapagliflozin מדגימה ירידה בשעור אשפוזים על רקע אי ספיקת הלב של 64% והפחתת הארעות התקפי לב לא קטלניים של 43%. תוצאות אלו נראות מבטיחות ונקווה שיאומתו גם במחקר הDECLARE.

במחקר הEMPA-REG הפחתת התמותה הקרדיוסקולרית נראית כבר 3 חודשים אחרי התחלת המחקר, השפעה מהירה זו לא מתאימה להפחתת טרשת עורקים, תהליך שאורך שנים (6). חוקרים רבים מנסים להתחקות אחר המנגנון להפחתת התמותה הקרדיוסקולרית. אחת המחשבות היא שמדובר בשפור בתפקוד לבבי על רקע השפעה משתנת של התרופה והשפעה מטיבה המודנמית (הפחתת לחץ הדם, הפחתת AFTERLOAD, וPRELOAD). בנוסף במחקר הEMPA-REG נראתה הטבה במניעת התקדמות נפרופטיה וההגעה לאי ספיקת כליות סופנית. חלק ממהסבר להגנה הכליתית נעוץ בTUBULOGLUMERULA FEEDBACK (בעקבות נתריוארזיס, הגדלת כמות הנתרן שמגיע למקולה דנסה, מביא להעלאת אדנוזין, להצרות הארטריולה הafferent בגלומרולוס ולירידה בלחץ התוך גלומרולרי).

מעבר לשמוש ב”דלק” משובח ע”י  שריר הלב והכליה בעקבות הטפול במעכבי SGTL2

פרופ’ פרניני התייחס לשנויים מטבוליים בעקבות הטפול במעכבי SGLT2 שעשויים להסביר את ההשפעה המטיבה על התפקוד הלבבי והכליתי. מדובר בהגברת היצור של גופי קטונים ע”י הכבד אשר משמשים כמקור אנרגטי יעיל ע”י הלב והכליה (7,8). בסוכרתיים אשר אינם מטופלים ע”י מעכבי SGLT2 מקור האנרגיה העקרי של שריר הלב והכליה הוא חמצון שומן, תהליך שאינו יעיל מבחינה אנרגטית.

במתן מעכבי SGLT2 הגליקוזוריה מביאה לכך שיש ירידה ברמות הסוכר בדם בעקבותיה ירידה ברמות האנסולין בדם, ועליה ברמות הגלוקגון בדם. העליה ברמות הגלוקגון נובעת מירידה של רמות הסוכר ושל רמות האנסולין, והשפעה ישירה של התרופה על תאי האלפא בלבלב. שנויים הורמונלים אלו מביאים להגדלת יצור הגלוקוז ע”י הכבד, והפחתת קליטת הגלוקוז ע”י הרקמות השונות, ירידה בחמצון של גלוקוז ברקמות השונות, עליה בליפוליזה, חמצון של חומצות שומן, והווצרות גופי קטונים ע”י הכבד. גופי קטונים אלו הם מקור אנרגיה יעיל לשריר הלב ולתאי הטובולים בכליה, ובנצולם הדרישה האנרגטית נמוכה יותר, וכך יש להם פוטנציאל בהגברת התפקוד הלבבי והפחתת ההיפוקסיה הכליתית.

עליה בהמטוקריט עשויה לשפר את אספקת החמצן ללב והתפקוד הלבבי

במחקר הEMPA-REG נצפתה עליה אבסולוטית של 5% בהמטוקריט בחולים שטופלו ע”י empagliflozin. עליה זו עשויה לשפר את אספקת החמצן לשריר הלב, וכתוצאה מכך את תפקודו. פרופ פרניני הראה שעליה זו כנראה נובעת בין היתר גם מעליה ברמות אריתרופואטין שנצפתה לאחר 4 שבועות של טפול במעכבי SGLT2 במחקר שבצע וטרם פורסם.

ספרות:

1.    Weng J, et al. Lancet 2008;371:1753-60

2.    UKPDS Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):837-53

3.    The DCCT/EDIC Study 30-Year Follow-up. Diabetes Care. 2016 May;39(5):686-93

4.    Origin trial investigators. N Engl J Med. 2012 Jul 26;367(4):319-28.

5.    Zinman B, et al. NEJM 2015;373:232-42

6.    Gaede P et al N Engl J Med. 2008 Feb 7;358(6):580-91

7.    Ferrannini E, et al. Diabetes 2016;65:1190-5

8.    Mudaliar S, et al. Diabetes Care 2016;39:1115-1122