Thiazolidinediones, Hannele Yki- Jarvinen, M.D., F.R.C.P., N Engl J Med 2004;351:1106-18.,
ההתפתחות של תנגודת לאינסולין קודמת לסוכרת מסוג 2, וחוזה את התפתחות המחלה. לשינויים באורח החיים, דוגמת פעילות גופנית והפחתה במשקל, חשיבות בהפחתת התנגודת לאינסולין, אולם כאשר אמצעים אלו נכשלים יש מקום לטיפול תרופתי. טיפולים תרופתיים הקיימים כיום אינם יעילים כנגד הבעיות הנלוות למחלה, כגון היפרגליקמיה, הפרעה במאזן השומנים, הפרעות במערכת הקרישה ויתר לחץ דם.
ה- thiazolidinediones הינה קבוצת התרופות הראשונה הפועלת ישירות כנגד הבעיה הבסיסית של תנגודת לאינסולין במחלת סוכרת מסוג 2. בנוסף יתכן כי התרופה יעילה גם במצבי תנגודת לאינסולין שאינם על רקע מחלת סוכרת. שתי תרופות מקבוצה זו מאושרות כיום לטיפול בסוכרת מסוג 2: רוזיגליטזון (rosiglitazone) המוכרת בארץ בשמה המסחרי אבנדיה (Avandia ) , ופיוגליטזון (pioglitazone) , שאינה משווקת בישראל.
תיאזולידינדיונים הינם אגוניסטים לפקטור השעתוק PPARγ, המבוטא בעיקר בתאי רקמת השומן. התרופות מפחיתות את ריכוז הגלוקוז בצום ולאחר ארוחה, ומפחיתות את ריכוז חומצות השומן החופשיות בדם. על ידי הגברת רגישות הרקמות לאינסולין, התרופות גורמות לדיכוי יצור הגלוקוז האנדוגני בכבד, ולאגירת חומצות שומן ברקמת השומן התת-עורית, והן מגבירות את הפרשת האינסולין התגובתית מתאי הלבלב. הפחתת ריכוז חומצות השומן החופשיות מונעת את ההשפעה המטבולית המזיקה של אלו על הכבד ועל רקמת השריר.
לתיאזולידינדיונים יעילות מתונה בהפחתת רמות הגלוקוז בחולי סוכרת מסוג 2, המתבטאת בהפחתה ממוצעת של כאחוז אחד עד אחוז וחצי בערכי ההמוגלובין A1C. יעילותם פחותה במעט מזו של תרופות מקבוצת הסולפוניל-אוריאה ומזו של מתפורמין.
נראה כי שילוב של תיאזולידינדיונים עם תרופות מקבוצות אחרות לא מביא לשיפור ביעילות הטיפול. אין כיום נתונים לגבי יעילות התרופות בטווח הארוך, ואין דרך ידועה לצפות את הצלחת הטיפול בחולה נתון.
לכל אחת מהתרופות הכלולות בקבוצה השפעה יחודית על פרופיל השומנים בדם. לא נראה כי לטיפול בפיוגליטזון, לבד או בשילוב עם תרופות אחרות, השפעה על ריכוז ה- LDL כולסטרול. לעומת זאת, טיפול ברוזיגליטזון (אבנדיה) מביא לעלייה בריכוז ה- LDL כולסטרול, ולהפחתה בריכוז הטריגליצרידים. שתי התרופות מביאות להפחתה בריכוז חומצות השומן החופשיות, ולעלייה בריכוז ה- HDL כולסטרול.
כיום התיאזולידינדיונים מאושרים אך ורק לטיפול בחולי סוכרת מסוג 2. אולם, התרופות נוסו גם במצבים אחרים המאופיינים בתנגודת לאינסולין, ביניהם מחלת כבד שומני לא אלכוהולית, תסמונת שחלות פוליציסטיות, וליפודיסטרופיות. מחלת כבד שומני לא אלכוהולית נמצאת במתאם עם סוכרת מסוג 2, ומאופיינת בתנגודת כבדית לאינסולין. נמצא כי טיפול בתיאזולידינדיונים מפחית את אגירת השומן בכבד, ואולי אף מביא לשיפור היסטולוגי.
נשים עם תסמונת השחלות הפוליציסטיות סובלות לעיתים קרובות מתנגודת מוגברת לאינסולין, ונמצאות בסיכון מוגבר לחלות בסוכרת מסוג 2. מחקר מבוקר פלסבו מצא כי טיפול בתיאזולידינדיונים מביא לשיפור משמעותי בביוץ, בתשעורת, ובתנגודת לאינסולין. ליפודיסטרופיה המלווה בתנגודת לאינסולין שכיחה בחולי HIV המטופלים בתרופות אנטי רטרו-ויראליות. על אף ההגיון במתן טיפול בתיאזולידינדיונים לחולים אלו, לא נמצאה יעילות לטיפול כזה.
מחלת לב כלילית מהווה סיבוך עיקרי של סוכרת מסוג 2. בניגוד לקבוצות אחרות של תרופות, שנבדקו במסגרת ה- United Kingdom Prospective Diabetes Study המוכר כמחקר ה-UKPDS , לא קיים מידע לגבי יעילותם של תיאזולידינדיונים בהפחתת הסיכון למחלת לב, אך נבדקה השפעתם על סמנים לסיכון קרדיווסקולרי.
תיאזולידינדיונים מביאים לעלייה במשקל על רקע הגדלת רקמת השומן התת-עורית, ולהפחתה במסת השומן הויסצרלי. החשיבות של שינויים אלו אינה ברורה. נראה כי לתרופה אין השפעה מיטיבה על לחץ הדם. קרוב לודאי שההפחתה בריכוז הגלוקוז, האינסולין וחומצות השומן החופשיות, והעלייה בריכוז ה- HDL כולסטרול, מביאים להפחתת הסיכון למחלת לב כלילית. יתכן כי הטיפול מביא להפחתת היחס אלבומין לקריאטינין בשתן, ולהפחתה ברמת C-reactive protein בפלסמה. שני מחקרים שמטרתם לבדוק את ההשפעה של טיפול בתיאזולידינדיונים על הסיכון לארועים קרדיווסקולרים נערכים כעת.
תופעות לוואי של הטיפול כוללות צבירת נוזלים המביאה לעלייה במשקל ולהתפתחות של בצקות, וכאשר הטיפול ניתן בשילוב עם אינסולין נראה כי קיים סיכון מוגבר לאי ספיקה לבבית על רקע זה. בנוסף תיתכן ירידה קלה בהמוגלובין. עלייה באנזימי כבד נצפית בשיעור קטן מהמטופלים. נראה כי הרעילות הכבדית שליוותה את השימוש ב- troglitazone, שכיום אסורה לשימוש, לא מאפיינת את כלל הקבוצה.
על אף שכיחותה הרבה של מחלת הסוכרת, ב- 20 השנים האחרונות נוספו תרופות מעטות לסל הטיפולים במחלה. על רקע זה התיאזולידינדיונים היוו תוספת חשובה לטיפול במחלה. על אף שהתרופה יעילה בהפחתת רמת הגלוקוז, ישנה אכזבה מהשפעתה על משקל הגוף, פרופיל השומנים, ולחץ הדם, בעיות שעדיין מחייבות טיפול נוסף. עד שיצטבר מידע לגבי השפעת התיאזולידינדיונים על הסיכון הקרדיווסקולרי, נראה כי אלו מהווים אלטרנטיבה יקרה ובעלת יעילות מתונה, לטיפולים ההיפוגליקמים הקיימים כיום.
למאמר
|
תגובות רוצה להצטרף לדיון?
יש להתחבר כדי להגיב.
התחבראין תגובות עדיין. היה הראשון להגיב!