באמצעות קשירת ליגנד amyloid לחלבון צ’פרון גדול הצליחו חוקרים לפתח אסטרטגיה למניעת אגרגציה רעילה של beta-amyloid ליצירת הסיבים המאפיינים את מחלת האלצהיימר.
במחקרים קודמים דווח על הצלחה מעטה בשימוש בתרופות בעלות משקל מולקורלי נמוך לעיכוב אגרגצית ה-amyloid-beta.
החוקרים כותבים כי הם השתמשו באסטרטגית “סוס טרויאני” שבה מולקולה בי-פונקציונאלית קטנה תצליח להגיע אל המערכת הביולוגית הרלוונטית, להקשר בחוזקה אל הצ’פרון, וכך להפריע לאינטרקציה בין חלבונים.
הפתולוגים סינתזו מולקולה המורכבת מליגנד ה-amyloid, ה-Congo red (הוא CR) הקשור קוולנטית ל-SLF, ליגנד סינטטי לחלבון הקישור של FK506 (ה-FKBR).
באופן עצמאי, ל-CR, ל-SLF-CR ול-CR/FKBP לא היתה השפעה או שהיתה השפעה מעטה בשילוב עם beta amyloid. אולם, SLF-CR הקשור ל-FKBP בריכוזים נמוכים של 10 מיקרומולר חסם כמעט לחלוטין את יצירת הסיבים, למרות ש-beta amyloid עדיין יצר אגרגטים קטנים.
נוירוני היפוקמפוס בתרבית, שטופלו עם amyloid beta הראו עליה במוות התאי ומורפולגית תא לא-תקינה, עם דיסטרופיה של ה-neurites וסימנים של שבירת הגרעין והופעת שלפוחיות בממברנה.
אולם, הרעילות לנוירונים הופחתה משמעותית בהוספת SKF-CR/FKBP והנוירונים הראו בעיקר מורפולגיה תקינה.
החוקרים יצרו מעכבים שהיו אפילו יותר פוטנטיים על-ידי שינוי המקטע המחבר בין SKF ל-CR, שחלקם היו מסוגלים למנוע את רעילות ה-amyloid beta לנוירונים בריכוזים של ננו-מולר. אך בכל המקרים, היתה הפוטנטיות תלויה בזמינות ה-FKBP.
החוקרים מסיקים כי עיכוב ישיר של אגרגצית amyloid beta באמצעות גישת גיוס הצ’פרון עשוי להוות תוספת חיונית למאמצים הנוכחיים להפחת את שיעור השחרור של amyloid beta, להגביר את פינויו או ליצור אגרגטים לא רעילים.
אולם, חוקר אחר מציין בתגובה כי יקח זמן עד ליישומה הקליני של הטכנולוגיה, שכן Congo red איננו חודר לתאים או חוצה את מחסום הדם-מוח.
Science 2004;306:865-869.
תגובות רוצה להצטרף לדיון?
יש להתחבר כדי להגיב.
התחבראין תגובות עדיין. היה הראשון להגיב!