הפגם המולקולרי  במחלת לייפת כיסתית cystic fibrosis נמצא בגן המקודד לחלבון המכונה  CFTR ראשי תיבות של cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. כפי שניתן ללמוד מהשם, חלבון זה מווסת את הובלת הכלור דרך קרום התא. כאשר חלבון זה אינו נמצא במיקומו בקרום התא,  או שהוא נמצא ואינו מתפקד עקב פגם בהרכבו, התוצאה הקלינית היא  לייפת כיסתית מחלת ה cystic fibrosis. הלקוי בהובלת הכלור מלווה כמובן בהובלת המים בגוף, ולכן הריר שנוצר צמיג, וסותם את דרכי הנשימה ותעלות הלבלב.

מספר רב של מוטציות תוארו בחולי לייפת כיסתית. יוצא מכך כי כל טיפול למחלה המבוסס על תיקון המוטציה או תיקון החלבון אשר נוצר,  אמור להיות ספציפי למוטציה אחת בלבד. למזלנו קיימת מוטציה והיא הנפוצה ביותר בעולם המכונה ΔF508 . לפחות  גן אחד נמצא ב90% מחולי ,CF  ורובם הומוזיגוטיים לגן  זה.
 

האופייני  למוטצית ΔF508   הוא כי מבחינה כימית חלבון ה CFTR  תקין. החלבון נוצר, כמו כל החלבונים ב endoplasmic reticulum. רצף חומצות האמינו ללא פגם. מבחינה תפקודית החלבון  מסוגל לבצע את המוטל עליו. אם כן מה הבעיה ? החלבון אינו מצליח להשתחרר מ ה endoplasmic reticulum כדי לנוע לעבר קרום התא. וכל זה מדוע ? כידוע חלבונים אינם שרשראות ישירות של חומצות אמינו אלא כל חלבון מתקפל למבנה תלת-ממדי האופייני לו. במוטצית ΔF508  קיפול החלבון  פגום. בכל בית חרושת מכובד כמו גם ב  endoplasmic reticulum,  יש בקרה. בקרה זו לא נותנת למבנה הפגום של חלבון ה   CFTR להשתחרר ולנוע לעבר הקרום אלא שולחת את  המבנה הפגום – לפרוק.

חלבון  ה chaperone הוא הבקרה. Chaperone מילה שאולה מהצרפתית ומשמעותה אישה מבוגרת השומרת על התנהגותה של אישה צעירה, לא נשואה. חלבון השפרון זקוק לריכוז גבוה של סידן בסביבתו. ידוע ממחקרים קודמים כי בהעדר ריכוז גבוה של סידן , השפרון אינו מסוגל למלא את תפקידו. החוקרים תכננו תהליך המוריד  את ריכוז הסידן בסביבת ה  endoplasmic reticulum בתקווה  שמנגנון הבקרה יחדל מפעילותו וחלבון ה CFTR ישתחרר, וינוע לעבר הקרום לוויסות הולכת הכלור.

חוקרי המחקר לפנינומצאו כי התבלין הנפוץ, קורקום,מוריד את ריכוז הסידן בסביבת ה endoplasmic reticulum. השאלה היתה, איפוא, האם ניתן לרפא CF בדרך פשוטה וטעימה להפליא :- הוספת תבלין הקורקום למזון!?

עכשיו הזמן לתאר איך החוקרים הוכיחו כי קורקום אמנם מתקן את הפגם בהובלת הכלור בעכברים חולי לייפת כיסתית.

אחת הבדיקות האבחנתיות ללייפת כיסתית בבני אדם, היא מדידת המפל החשמלי    הנוצר בין שני צדי קרום. בדרך כלל משתמשים ברירית האף. מאחר ובלייפת כיסתית הכלור אינו עובר כראוי דרך הרירית, הוא מצטבר בצד אחד וכתוצאה המפל  החשמלי the potential difference–  בין שני צדי הרירית  עולה. מפל זה ניתן למדוד בעזרת אלקטרודות ושיטה זו משמשת ככלי אבחנתי בבני אדם, במקרים בהם שיטות אבחנתיות מקובלות נכשלו.

עכברים להם הועברה המוטציה ΔF508 שמשו כחיות ניסוי. ניתן לומר שהעכברים  סבלו מ CF. הקורקום ניתן לעכברים דרך הפה במשך שלושה ימים במינון לק”ג משקל שאינו עולה על מה שאפשר לתת לבני אדם ללא תופעות חולניות. המפל החשמלי נמדד בעכברים אלה לפני הטיפול בקורקום,  וכעבור שלושה ימים לאחר תחילת הטיפול. החוקרים מצאו שאמנם המפל ירד מערך ממוצע של  mV  28 –  לערך ממוצע של  mV 11 –  שהוא ערך קרוב לתקין. לכאורה נמצאה בידם תרופה  לרפוי cystic fibrosis.

כדי להוכיח את הספציפיות של הממצאים נערכו מספר בדיקות נוספות. עכברים חולי לייפת כיסתית כתוצאה במוטציה אחרת מוטציה אשר מנעה יצירת חלבון CFTR בכלל- טופלו בקורקום אך ללא תוצאות. 

ברור כי תיקון הפגם בהובלת הכלור הינו הישג עצום, אך השומע ישאל את עצמו האם הוכח כי מצבם הבריאותי של העכברים השתנה גם הוא ? תשובה חלקית: – אחד הסימנים  ללייפת כיסתית, בעיקר בשעת הלידה, הוא meconium ileus כלומר סתימת מעיים כתוצאה מהריר הסמיך האופייני למחלה זו. ואכן מתוך 10 עכברים חולי לייפת כיסתית שלא קיבלו טיפול, ששה מתו מסתימת מעיים ומנגד מתוך 10 עכברים שקבלו תוספת  קורקום במזון,  רק עכבר אחד מת מסיבוך זה.

לסיכום החוקרים דנים בשאלה האם יש סיכוי שטיפול  בקורקום יועיל גם בבני אדם להם המוטציה ΔF508.  כאמור כמות הקורקום הניתנת לא גורמת לתופעות לוואי. לכן נראה שניסינות קלינים בקורקום בהחלט מוצדקים בחולי CF ולא מסכנים את המשתתפים במחקר. מאידך אין ביטחון כי טיפול זה יועיל. יתכן כי חלוף החומרים של קורקום באדם שונה מזה של העכבר ואולי המוטציה ΔF508 בעכברים אינה ממש זהה לזו של  בני אדם. אך כולנו תקווה שניסיונות לשימוש בקורקום בבני אדם  יוכתרו בהצלחה וכי תמצא תרופה שתמנע מחלה אכזרית זו.

הערת העורך: לפני מספר שבועות צטטנו כאן עבודה של ד”ר מיכאל וילשנסקי אשר הראה כי התרופה גנטמיצין  יעילה בתיקון מוטציה אחרת של חולי CF, מוטציה לא שכיחה בעולם אך  נמצאת בארץ. היתרון   בעבודתו של ד”ר וילשנסקי היה בזה,  שניסיונותיו נעשו בבני אדם. והחסרון שגנטמיצין חומר רעיל ולא ניתן לתת אותו לתקופה ממושכת.

חסרון  העבודה לפנינו הוא שהניסיונות נעשו בעכברים ואין בטחון שתפעל בצורה דומה בבני אדם. היתרון הוא שקורקום חומר תיבול מקובל, ולא תהיה בעיה להוסיף אותו למזון אם רק נוכל להראות שיש לו ההשפעה הנכספת גם בבני אדם.

Curcumin, a major constituent of turmeric, corrects cystic fibrosis defect Egan ME, Pearson M, Weiner SA, et al.
Science 2004;304:600-2.

המאמר הופיע בעיתן Science  ביום 23-4-04