תיאורית ההיגיינה

ידוע כיום שכ 15% מהאוכלוסייה בעולם המערבי סובלים מתופעות אלרגיות. זה שנים  מנסים החוקרים לגלות את הסיבה לעלייה במספר חולים דווקא בעולם המתפתח.   בזמן האחרון אופנתית, תיאורית ההיגיינה the hygiene hypothesis, והזכרנו אותה בכתבות קודמות. מספר מחקרים הראו כי כמידת החשיפה לזיהומים, כך יורד הסיכוי לפתח אלרגיה. הזכרנו מחקר ממרכז אירופה בו נבדקו שתי אוכלוסיות ילדים: האחת כפרית והשניה עירונית. הממצאים הראו כי קצרת אסתמה שכיחה יותר באוכלוסייה העירונית. 

האפשרות שחשיפת הקבוצה הכפרית לכמויות גדולות של אנטיגנים מזבל אורגני, היא אשר מונעת מהם מחלות אלרגיות- היה קו מחשבה חדש. האנטיגנים החשובים הם הליפופוליסכרידים, מרכיב הנמצא בדופן חיידקים גרם שלילים.  עד כה הכרת החשיבות של ליפופוליסכרידים התבססה על ממצאים אפידמיולוגיים בלבד. המחקר שלפנינו בדק האם ההשערה לגבי תפקידם של הליפופוליסכרידם ניתנת להוכחה במעבדה.        

וויסות התגובה האלרגית בגוף

עכשיו ננסה להבין כיצד פועלת התגובה האלרגית בגוף. לימפוציטים מסוג T מורכבים מאוכלוסיות שונות שההבדל ביניהם הוא בחלבונים המרכיבים את קרום התא וכן בתפקידם. החלבונים הישבים בקרום התא, מאפשרים לנו לזהות האוכלוסיות השונות של לימפוציטים ולכמת אותם.  האוכלוסייות השונות מפרישות ציטוקינים שונים, עם השפעות שונות עד למנוגדות. 2TH,  שם קבוצת הלימפוציטים המפרישים ציטוקינים המעודדים תגובה דלקתית ואלרגית. מנגד, כל הלימפוציטים הפועלים להרגעת התגובה הדלקתית מוגדרים כלימפוציטים מסוג 1TH.

אם כן, נוכל לתאר מצב של תחרות בין אוכלוסיית 2TH לאוכלוסיית 1TH. אנחנו כמובן רוצים  שאוכלוסיית ה 1 TH תהיה על העליונה,   באשר היא מונעת תגובות אלרגיות. 

מה תפקידם של קולטני ה TOLL ?

נתעכב עוד מעט להבנת תפקידם של קולטנים מסוג TOLL ושל הציטוקינים המעורבים בתהליך האלרגי. על דופן לימפוציטים מסוג T נמצאים קולטני TOLL ואלה הם הקושרים אנטיגנים מסוג ליפופוליסכרידים.   בעיקר אנחנו מדברים על קולטנים מסוג 4-TOLL. ה?תק?שרו?ת זו משרה פעילות בתאים, פעילות המעוררת הפרשת ציטוקינים ואלה  מדכאים את התגובה האלרגית.

עוד מלה על ציטוקינים: ציטוקינים משפחת חלבונים עם משקל מולקולרי נמוך, הפועלים ב?ת?קשור?ת הבין-תאית,  גדילה, התרבות ומוות התאים. הציטוקין הספציפי כאן הוא  אינטרלוקין 10. לאינטרלוקין 10  פעילות הנוגדת תהליכים דלקתיים והוא מדכא ומונע תגובות אימונולוגיות ומכאן חשיבותו.
מטרת המחקר: מטרת המחקר היתה להוכיח שהוספת ליפופוליסכריד למודל מעבדתי י?ש??נ?ה את אופי התגובה האלרגית.
החולים והאלרגן

המודל המעבדתי היה ביופסיה מרירית האף, שנלקחה מילדים אטופיים ונשמרה בתרבית רקמה. הילדים היו רגישים לאלרגנים שונים. זהות האלרגן אובחנה על ידי בדיקת התגובה בעור בשיטה הקונבנציונלית. ברוב המקרים האלרגיה היתה לקרצית הבית Dermatophagoides  או לחתולים, לכלבים או לעשב  הידוע לשמצה כאלרגן, ה ragweed.

כאמור מטרת המחקר היתה להוכיח שהוספת ליפופוליסכריד למודל מעבדתי י?ש??נ?ה את אופי התגובה האלרגית.

ציפיותינו לא נכזבו.

להלן התוצאות:

1          הוספת אלרגן לבד לתרבית הרקמה של רירית האף מילדים אטופיים גרמה לעלייה

פי חמש בהפרשת הציטוקינים הדלקתיים.

2          מנגד, כאשר ליפופוליסכריד הוסף לתרבית הרקמה טרם הוספת האלרגן, נמנעה התגובה הדלקתית. הווה אומר כי הליפופוליסכריד פועל פעילות אנטי-דלקתית ואנטי-אלרגית.

3          הוספת ליפופוליסכריד בלבד  גרם לעלייה של אינטרלוקין 10 פי ארבעה. הזכרנו   מקודם שה 10 IL הוא אחד הציטוקינים הפועלים לדכא מהומות כביכול.  ואכן העלייה ב 10 IL מסבירה גם את המנגנון באמצעותו מצליחים הליפופולי- סכרידים לדכא את התגובה האלרגית.   

4          ועוד נקודה שהתבררה במחקר זה – הקשר בין 10 IL לבין הקולטן  4 TOLL.  ובכן באמצעות צביעות אימונוהיסטוכימיות  ראו החוקרים כי הקולטן  TOLL-4  ואינטר- לוקין 10 נמצאים באותם הלימפוציטים.

המנגנון שתיארנו כאן מראה רצף של תגובות. ליפופוליסכריד הנכנס למחזור הדם מתקשר לקולטנים הספציפיים מסוג TOLL- 4 היושבים על גבי הלימפוציטים. זהו השלב הראשון בשרשרת. התצמיד קולטן -ליפופוליסכריד  מפעיל את התא, והאינטרלוקין 10 הנמצא כבר בתא, יופרש וידכא את התגובה האלרגית.

הבאנו הסבר למנגנון, למניעת תגובות אלרגיות. כעת נקדיש כמה מילים לסכם את הממצאים ולדון בהשלכות המעשיות  של המחקר:

בשנים האחרונות אנחנו עדים לעלייה תלולה במקרי חולי הקצרת אסתמה- בעולם

המערבי. לדעת חוקרים רבים, הסיבה לעלייה בתחלואה באסתמה היא העדר חשיפה

למזהמים ובעיקר לליפופוליסכרידים. ליפופוליסכרידים מרכיב הנמצא בקרום של חיידקים

רבים, בעיקר חיידקים גרם שלילים דוגמת E. Coli. ואכן החוקרים גילו כי במערכת

מעבדתית in-vitro– כלומר מחוץ לגוף,  כי הליפופוליסכרידים מונעים את התגובה

האלרגית. במחקר לפנינו יש לציין כי  אמנם המחקר נעשה מחוץ לגוף, אך הוא התבצע על

רירית האף של ילדים אלרגיים, ולא בחיות מעבדה. במונחים אימונולוגיים הליפופוליסכריד דיכא  אוכלוסיות של לימפוציטים מסוג 2TH ועודד התרבות אוכלוסיית לימפוציטים מסוג  1TH.

עוד נמצא במחקר כי  הקולטן    4 TOLL    מתרבה בעת שמתקשר לליפופוליסכריד

וכנראה  שיש לו תפקיד בהיפוך תגובת 2TH לתגובת 1 TH.

ועל זה יש להוסיף עוד נקודה חשובה מה שתיארנו כאן, נכון לגבי ילדים בלבד.

מסיבות לא ברורות  המנגנון שתיארנו לא פעל במבוגרים.

הערת העורך: מחקר זה פותח צוהר לחשיבות של ליפופוליסכרידים במניעת מחלות

אטופיות. מעשית איך נוכל להיעזר בתצפיות אלה למניעת קצרת בעתיד ? האם מתן

חיידקים פרוביטיים ימנע קצרת? להזכירכם כי הבאנו מחקר לפני מספר חודשים שהראה, כי

מתן  חיידקים פרוביוטיים מונע דרמטיטיס אטופית בתינוקות.  

אם חיידקים פרוביוטיים אינם מועילים במניעת מחלת האסתמה, אולי יהיה צורך

לבלוע קפסולות של E Coli מזן לא אלים, מוחלש או מומת.  או אולי נצטרך לגדל ירקות

ופירות עשירים בליפופוליסכרידים. תקוותי היא שנוכל להשיג את מטרתנו בוויסות

התגובה  האימונית במתן חיסון פומי, ולא להזדקק לזריקת חיסון נוספת לתכנית

החיסונים   העמוסה ממילא.

המאמר הופיע בעיתון Lancet   מיום 22-5-04

Role of toll-like receptor 4 in protection by bacterial lipopolysaccharide in the nasal mucosa of atopic children but not adults.Tulic MK, Fiset P-O, Manoukian JJ et. al. Lancet 2004;363:1689-97.