Cord-blood transplants from unrelated donors in patients with Hurlers syndrome., Staba SL, Escolar ML, ML, Poe M, et al., N Engl J Med 2004;350:1960-9.

תסמונת Hurler  מחלת אגירה, ממשפחת ה mucopolysaccharidoses. המחלה קשה אך למזלנו היארעותה 1: 100000. התורשה אוטוסומלית רצסיבית, – נסגנית. הפגם הביוכימי, חסר האנזים alpha-L-iduronidase, וחסר זה גורם לheparan ול dermatan sulphate הסובסטרטים הלא מפורקים, לשקוע ברקמות. תמונה קלינית אופיינית- ניוון מערכת העצבים המרכזית, מחלת לב, פגמים בעצמות, עכירות הקרנית, כבד מוגדל ומוות לפני גיל 20. נביא תאור קליני מפורט יותר בסוף הכתבה.

במשך 20 שנה השתלת מוח עצם היתה הטיפול היחידי, ולמעלה מ 200 חולים כבר טופלו בשיטה זו. יש להתחיל טיפול מוקדם ככל האפשר מאחר וזאת מחלה ניוונית מתקדמת. לאחר ההשתלה, תאי גזע שהושתלו בגופו של החולה מפרישים את האנזים שהיה חסר,  והוא מחלחל לתוך הרקמות וממלא את תפקידו הפיזיולוגי.  

כמובן חוזרת הבעיה הקיימת בכל השתלה והיא מציאת תורם המתאים מבחינה אנטיגניות  הרקמה. עד שנמצא תורם מתאים, אי אפשר לגשת להשתלה. 

השתלת דם חבל הטבור – טיפול חילופי הוכיח את עצמו כטיפול  בילדים הסובלים ממחלות ממאירות. בבתי חולים המתמחים בשיטה זו, קיים בנק לדם קפוא מחבל הטבור, המעלה את  מספר התורמים הפוטנציאליים. הניסיון לימד, כי שיטת השתלת תאי גזע מחבל דם הטבור, מאפשר חשיפה לתורמים פוטנציאליים רבים. הניסיון לימד אותנו כי מלבד הנגישות,  בשיטה זו  אין צורך בהתאמה מלאה של סוגי הרקמה.  שלושה סוגי רקמה מתוך ששה שנמצאו תואמים מספיקים, והסיכוי להשתלה מוצלחת גובר. 

לפנינו מחקר המתאר קבוצה של 20 חולים שסבלו מתסמונת Hurler. התמונה הקלינית היתה אופיינית והעדר האנזים   alpha-L-iduronidase בכדוריות הלבנות של החולה,  אשש את האבחנה.

הילדים קיבלו השתלת דם חבל הטבור מתורמים שאינם  קרובי משפחה של החולה. הגיל הממוצע של הילדים היה 11 חודשים בזמן שאובחנו ו 16 חודשים בעת ההשתלה. חמישה חולים היו זקוקים להכנסת דלף shunt מחדרי המוח אל הצפק peritoneum–  בגלל הידרוצפלוס  -אחד הסיבוכים האופייניים לתסמונת Hurler. כל הילדים שהיו זקוקים לדלף היו זקוקים לו טרם התבצעה  ההשתלה. לאחר ההשתלה לא היה צורך להכנסת דלף לילדים נוספים.

בשבוע לפני מתן הטיפול נטלו החולים תרופות המדכאות את מערכת החיסון: busulfan, cyclophosphamide, ושלוש הזלפות של נוגדנים לתימוציטים.

לאחר ההשתלה  החולים קיבלו פרדניזון משך 2-3 חודשים וcyclosporin    במשך תשעה חודשים    כדי למנוע תגובת שתל נגד מאכסן.

טיפול תמיכתי כלל בידוד חמור, נטילת  תרופות למניעת זיהומים פטריאתיים, טיפול מניעתי נגד זיהום ב pneumocystis carinii, תרופות אנטיביוטיות, מנות דם דחוס ללא כדוריות לבנות והזלפת טסיות הדם. 

24 ימים לאחר ההשתלה החל שתל הכדוריות הלבנות לפעול, וכעבור 56 יום גם שתל טסיות הדם תיפקד. החולים היו זקוקים לעירויי דם חוזרים לתקופה של כ 55 יום ולאחר מכן יצרו כמות מספקת של כדוריות אדומות בעצמם. בדיקת הדם הראתה שהאנזים שהיה חסר טרם ההשתלה,   ה alpha L- iduronidase – הגיע לרמות תקינות בדם. המערכת האימונית אותה דכאו בתקופה לאחר הניתוח, חזרה לתפקד כעבור תשעה חודשים.

תגובת שתל נגד מאכסן בצורה חריפה הופיעה אצל 15 חולים. ביניהם גם חולים עם הפרעות קלות בעור בלבד ואלה נעזרו במשחות שהכילו סטרואידים. במקרים קשים יותר נדרש טיפול פומי בסטרואידים או בטקרולימוס .

מסיבות אתיות לא היתה קבוצת ביקורת.  אך מאחר ורמות האנזים בדם עלו, אין ספק כי השתל נקלט. כפי שהזכרנו, תסמונת Hurler   תסמונת  פרוגרסיבית ומצב החולה הולך ומתדרדר.

רוב החולים שתיארנו כאן, התפתחו גופנית לאחר ההשתלה וקומתן עלתה,  התפתחות בלתי אפשרית בחולי Hurler לא מטופלים. בששה מקרים הטיפול היטיב לעקמת של עמוד השדרה.  חמישה ילדים הזדקקו לניתוח גב כדי לייצב את העקמת. מחלת הלב האופיינית לחולי Hurler לא הופיעה באף מקרה ואולי חשוב מכל, המצב הנוירוקוגניטיבי לא התדרדר ובמספר מקרים אף הוטב.

עדיין אין לנו נתונים לגבי תוחלת החיים של החולים שעברו השתלה. במעקב שנעשה לאחר  900 ימים בממוצע, 17 חולים מתוך ה 20 נשארו בחיים. מעניין לעקוב אחר  התפתחות החולים עד להגיעם לגיל הבגרות.

בבדיקות גנטיות נמצא כי החולים היו הומוזיגוטים או הטרוזיגוטים כפולים למוטציות ידועות, מלבד שני חולים  בהם נמצאו מוטציות חדשות. 

החוקרים דנים בהיבטים שונים של מחקרם ומשווים תוצאות השתלת מוח עצם הקלאסית שהיתה נהוגה עד כה להשתלת דם חבל הטבור.

דחיית השתל

בהשתלה קלאסית קיים צורך בהתאמה מלאה של הרקמות. התוצאות הראו  דחיית המאכסן אצל 30% מהמטופלים בהשוואה ל  15% מטופלים שקיבלו דם חבל הטבור, בסדרה הנוכחית.  חומרת הדחייה היתה קלה יותר בחולים שקיבלו דם מחבל הטבור ונתקפו בתגובת דחייה של המאכסן. התופעות חלפו תוך זמן קצר ואף לא אחד נפטר מסיבה זו. מנגד הילדים שקיבלו השתלת מוח עצם, כ 24% נפטרו מדחיית המאכסן על ידי השתל.

התפקוד לאחר ההשתלה

לגבי התפקוד ההשוואה בין שני סוגי המושתלים מראה כי אלה שקיבלו דם מחבל הטבור רמות האנזים בדם היו גבוהות יותר. 

החיפוש אחרי תורמים

החיפוש אחרי תורמים מתאימים נוח יותר בהשתלת דם חבל טבור. אין צורך בקרוב משפחה שדמו תואם את דם החולה. בבנק לדם חבל הטבור יש מספר רב של תורמים פוטנציאליים ואפשר לבחור דם עם הריכוז הכי גבוה של תאים.

המהלך הקליני

תסמונת Hurler פוגעת בעצמות ובלב. בקבוצת המחקר לא הופיעו סיבוכים כאלה לאחר ההשתלה, אך דרוש מעקב לתקופה ארוכה יותר כדי לקבוע כי הטיפול עוצר כל נזק ללב ולעצמות.  גם ההתפתחות הקוגניטיבית התייצבה ובמספר מקרים אפילו השתפרה לאחר ההשתלה.

הערת העורך:   מאמר זה נבחר לא בגלל אופי  המחלה אלא בגלל שיטת  הטיפול האפקטיבית. במגזינים האחרונים הבאנו מספר מחקרים שהראו הצלחה בשיטות שונות של השתלה ונראה לנו כי בעתיד שיטות אלה יוסיפו רבות לתחמושת התרפויטית שלנו. חשיבות הנושא מתבטאת  גם בעובדה שהחודש הופיעו שני מאמרים בספרות הפדיאטרית המתארים גישה נוספת, והיא הכנת האנזים alpha-L iduronidase   רקומביננטי והזלפה חוזרת של האנזים לחולי Hurler. 

נוסיף עוד מילים מספר לתאר המהלך הקליני של המחלה. תסמונת Hurler,  הקשה   בין מחלות האגירה של מוקופוליסקרידים. התינוקות נראים בריאים בלידה וסימני המחלה יופיעו רק כעבור חצי שנה או שנה. צורת הפנים מתעוותת, גשר האף מתרחב ומופיעה עכירות הקרניות. החניכיים והרירית באף ובלוע מתעבה. התוצאה היא נזלת כרונית וחרחורים מתמידים. השינויים בלב יופיעו רק בין השנה השנייה לשנה החמישית לחיים. מסתמי הלב מתעבים, טרשת מופיעה בכלי הדם הכלילים,  שריר הלב אמנם מתעבה אך נחלש, ובמוקדם או במאוחר יגרום לאי-ספיקת הלב. הכבד מוגדל. קצב הגדילה לאורך של החולה  נעשה איטי ונוצרת עקמת בגב.  בנוסף יצירת יתר של קולגן מפריעה לתנועת המפרקים.

ההתפתחות הפסיכומוטורית תקינה בשנה הראשונה, נעצרת בשנה השנייה ומתדרדרת מהשנה השניה והלאה.

המאמר הופיע בעיתון New England Journal of Medicine  מ יום 6 במאי 2004.