The worldwide atosiban versus beta-agonists study group.
Br. J. Obstet. Gynaecol. 2001, 108:133-142.

לידות מוקדמות, לפני שבוע 37, מסבכות כ- 5-10% מההריונות. הפגות גורמת לתמותה ותחלואה משמעותיים. כ- 10% מהפגים אשר נולדים טרם שבוע 28 להריון, סובלים מנכות קשה אשר תגביל אותם ותדרוש סיוע מיוחד לאורך כל חייהם. אי לכך, עיכוב הלידה, אפילו בימים אחדים, עשוי להביא לשיפור במצב הפגים ולאפשר קבלת טיפולים מקדימים כגון סטרואידים להאצת בשלות ראות העובר.
בניסיון לעכב את התפתחות הלידה נהוג להשתמש בתכשירים טוקוליטים. התכשירים המקובלים הם beta-agonists, מגנזיום, מעכבי תעלות סידן ומעכבי prostaglandin synthetase. תכשירים אלו אינם ספציפיים לרחם ההריוני ולכן השימוש בהם מלווה בתופעות לוואי משמעותיות. כך למשל, שימוש בתכשירים מסוג beta-agonists גורם לטכיקרדיה אימהית ועוברית, דפיקות לב ותופעות נוספות. תופעות אלו גורמות להפסקת השימוש בתכשיר בכ- 14% מהנשים המטופלות. יש לציין כי השימוש בתרופות אלו עלול, במקרים נדירים, לגרום גם לבצקת ראות ואוטם שריר הלב. בניגוד לתכשירים הטוקוליטים הנפוצים, Atosiban היו תכשיר ספציפי המהווה אנטגוניסט לקולטן לאוקסיטוצין. תכשיר זה מעכב צירים מוקדמים בהשוואה לתרופת פלצבו (אינבו) ללא תופעות לוואי משמעותיות.

במחקר הנוכחי מושווה הטיפול בין תכשירים מסוג beta-agonists לבין Atosiban

המחקר מאגד נתונים משלשה מחקרים אקראיים (רנדומליים) כפולי-סמיות אשר השוו בין Atosiban לתכשירים ממשפחת ה- beta-agonists . המחקר הוא רב מרכזי (75 מרכזים ב- 8 מדינות).

תנאי ההכללה:
· גיל הריון 23-33 שבועות.
· לפחות 4 צירים ב- 30 דקות.
· פתיחה של 0-3 ס"מ במבכירות או 1-3 ס"מ בוולדניות.
· מחיקה של לפחות 50% .

תנאי אי הכללה במחקר:
· הריון מרובה עוברים מעבר לתאומים.
· פקיעת מים.
· דמם לדני.
· מומים עובריים / שליתיים.
· רעלת הריון
· חום
· דלקת בדרכי השתן.
· מחלות אימהיות קשות.
· מצבים האוסרים על שימוש ב- beta agonists.
· טיפול טוקוליטי אחר ב- 6 השעות שקדמו למחקר.

הרנדומיזציה נערכה על-ידי מערכת ממוחשבת, ובחלוקה להריונות מעל ומתחת לשבוע 28.
המחקר היה כפול סמויות (double blinded) ולשם כך לכל יולדת הונפקו שתי אריזות: האחת הכילה Atosiban או beta-agonist והשניה הכילה פלצבו. כל יולדת קיבלה במקביל שני עירויים (תרופה + פלצבו), אך גם הרופא וגם האישה לא ידעו האם התרופה היא Atosiban או תכשיר מסוג beta-agonist. תכשיר ה- beta agonist בשימוש היה ע"פ המקובל במרכז בו אושפזה האישה (ריטודרין בישראל וקנדה, טרבוטלין בצ'כיה, דנמרק, שבדיה ובריטניה וסלבוטמול באוסטרליה וצרפת).
· מתן ה- Atosiban – בולוס של 6.75 מ"ג שלאחריו מתן רצוף של 300 מיקרוגרם לדקה למשך 3 שעות ו- 100 מיקרוגרם לדקה בהמשך.
· ריטודרין ניתן במינון של 100-350 מיקרוגרם לדקה.
· טרבוטלין ניתן במינון של 5-20 מיקרוגרם לדקה.
· סלבוטמול ניתן במינון של 2.5-45 מיקרוגרם לדקה.

הנתונים אשר נבדקו במחקר היו:

· מספר הנשים שלא ילדו לאחר 48 שעות.
· מספר הנשים שלא ילדו לאחר 7 ימים.
· תופעות לוואי אימהיות.
· תחלואה עוברית.

חשוב לציין כי במקרים של כישלון טיפולי (בין אם עקב התקדמות הלידה או כתוצאה מתופעות לוואי) ניתן טיפול חלופי על-פי שיקול דעתו של הרופא וכמקובל במרכז הרפואי הספציפי.
במקרה של כשלון טיפולי בקב' הבטא לא ניתן היה לעבור לקב' האטוסיבן (מאחר וזו התרופה הנחקרת).

אוכלוסיית המחקר:

תוצאות:

·משתנים בסיסיים
לא נמצאו הבדלים משמעותיים בין שתי קבוצות הטיפול לגבי גיל, שבוע ההריון (חלוקה לפני ואחרי שבוע 28), וולדנות, מספר עוברים, תדירות הצירים ותנאי הפתיחה הצווארים.

·מניעת לידה
ככלל לא נמצאו הבדלים משמעותיים במניעת לידה לאחר 48 שעות ו- 7 ימים בקבוצה שקיבלה טיפול טוקוליטי חלופי-mixed population. לעומת זאת, שיעור הנשים שלא ילדו לאחר 7 ימים ולא קיבלו טיפול טוקוליטי חלופי, היה גבוה משמעותית בקבוצת ה-Atosiban.
שיעור זה היה מובהק סטטיסטית p=0.0003

·תופעות לוואי
ככלל, לקבוצת המטופלות ב- Atosiban היה שיעור נמוך יותר של תופעות לוואי. תופעת הלוואי השכיחה ביותר בקבוצת ה- beta agonists הייתה טכיקרדיה אימהית. שיעור תופעות הלוואי הקרדיאליות (כולל מקרה אחד של אוטם שריר הלב, שלושה מקרי בצקת ראות ו- 22 מקרים של כאבים בחזה) היה גבוה בהרבה בקבוצת תכשירי ה- beta יחסית לatosiban- (81.2% למול 8.3% p<0.001 ). שיעור הפסקות הטיפול עקב תופעות לוואי היה גבוה באופן משמעותי בקבוצת ה- beta agonists (15.1%) יחסית לקבוצת ה- Atosiban (1.1%).

·נתונים עובריים
לא נמצא הבדל משמעותי בין הקבוצות לגבי גיל ההריון בלידה, משקל העוברים ושיעור המומים מלידה. לא נמצא הבדל משמעותי מבחינת סימנים למצוקה עוברית (ההבדל המשמעותי היחיד שקשור לטיפול היה שכיחות גבוהה של טכיקרדיה עוברית בקרב המטופלות ב- beta agonists). לא נמצא הבדל לגבי שיעור התחלואה בפגיה (תחלואה ריאתית, הפרעות קצב, PDA, ספסיס וכו'). שיעור התמותה הפרינטלית היה מעט גבוה יותר בקבוצת ה- beta agonists אם כי לא משמעותי.

דיון:
קיים קושי בניהול מחקרים העוסקים ביעילותן של תרופות האמורות למנוע לידות מוקדמות. ראשית, מבחינה אתית, עולה השאלה האם בכלל מותר לטפל בפלצבו בנשים העומדות בפני לידה מוקדמת. יתר על כן, כאשר נקבע קו טיפולי ראשוני, קו זה משתנה כאשר הוא כושל ואזי יש מעבר מהיר ביותר מהפלצבו לתרופה – דבר המקשה על פרוש התוצאות. שנית, רמת הסיכון ללידה מוקדמת של הנשים הנכללות במחקר שונה מאישה לאישה ועשויה להתפרס על מצבים שונים החל מנשים הסובלות מצירים מוקדמים ללא כל דינמיקה ועד לנשים עם דינמיקה צווארית משמעותית.
ממחקרים שונים עולה הספק לגבי יעילותן של התרופות הטוקוליטיות השונות. לגבי תרופות beta-agonists כגון ריטודרין, נמצא כי הן עשויות לעכב את הלידה באופן משמעותי לתקופה של עד 48 שעות. מרווח זמן זה משמש לתחילת טיפול בסטרואידים, העברת האישה למרכז רפואי שלישוני (בארצות בהם המרחקים מהווים שיקול) והכנת הציוד והצוות הרפואי. מחקרים שונים העוסקים ב- Atosiban הראו גם הם כי ביכולתו לעכב את הלידה במספר ימים (אולם ללא כל השפעה סופית על גיל ההריון בלידה ובריאות הילודים).
עבודה זו משווה את יעילות הטיפול בין Atosiban לבין תרופות מסוג beta-agonists. מדובר במחקר הגדול ביותר שנעשה עד היום בתחום הטוקוליטיקה תוך הקפדה על קריטריונים ברורים ללידה מוקדמת. ההשוואה מתמקדת ביעילות, (כלומר, אחוז הנשים שלא יולדות תוך פרק זמן מסוים), תופעות הלוואי, ונתון שלישי המשלב את היעילות והסבילות (אחוז הנשים שלא ילדו ולא נזקקו לטיפול טוקוליטי חלופי). עבודה זו הראתה כי Atosiban מצליח לעכב לידות במידה גדולה יותר מבחינת משך הזמן עד הלידה לעומת תכשירים מסוג beta-agonist, שמקובלים עדיין כטיפול המבוסס והנפוץ ביותר. בנוסף, היעילות מושגת במקביל לשיעור נמוך יותר של תופעות לוואי (כולל תופעות לוואי המסכנות חיים כגון בצקת ריאות). על-פי עבודה זו, יש יתרון בשימוש ב- Atosiban יחסית לתרופות מסוג beta-agonists.
הפעילות הספציפית לשריר הרחם של ה- Atosiban , ביחס לכל התרופות האחרות שמשמשות כיום לעצירת לידה מוקדמת, הופכת את השימוש בתרופה זו לאטרקטיבי במיוחד. היתרון המוכח העיקרי כיום נעוץ לא רק ביעילות מוגברת, אלא גם בשיעור נמוך יותר של תופעות לוואי. יש להמשיך ולבדוק את השימוש בתכשיר במחקרים נוספים ולראות האם ישנן אוכלוסיות נשים מסויימות שיהנו יותר מיתרונות התכשיר החדש.
המגבלה העיקרית לאימוץ התכשיר לשימוש נרחב בחדרי הלידה בישראל כיום הינו מחירו הגבוה. נחוצים על כן גם מחקרים שיבחנו את ההיבט הכלכלי של הטיפול היקר יחסית עם Atosiban מול התכשירים הזולים בשיעור ניכר שמצויים כיום בשימוש נרחב בישראל (כמו טרבוטלין, ניפדיפין או מגנזיום — תרופות שאינן מאושרות כלל לשימוש באינדיקציה זאת). יש לזכור גם שלנוכח העלויות האדירות הנובעות מלידות מוקדמות, קרי הנטל הכלכלי העצום של טיפול בפגים, הרי שבמידה ותוכח גם במחקרים נוספים יעילות ה- Atosiban במניעת לידות מוקדמות, הרי שיתכן והשימוש בו אף יציע חיסכון כספי.