הפרשה של ציטוקינים גורמת לתגובה הדלקתית האופיינית  במעי במחלת Crohn.  אחד הציטוקינים, הוא ה tumor necrosis factor alpha  ((TNF-alpha. זה מספר שנים אנחנו משתמשים בנוגדנים לציטוקין זה בטיפול במחלת Crohn, ואכן יש לציין שהטיפול תורם תרומה נכבדת בהתמודדות במחלה זו.

ידוע כי קיימים עוד  מספר ציטוקינים פרו-דלקתיים, ביניהם אינטרפרון גמא ואינטרלוקין 12,  (IL 12).  מחקרים שהתבצעו בעכברים גם הראו, כי מתן נוגדנים כנגד IL-12 הוא טיפול יעיל לדלקת במעי הגס. המאמר לפנינו פוסע  צעד נוסף קדימה, ובודק מתן נוגדנים ל IL 12 לחולים במחלת  Crohn.

חולים שנבדקו, היו מעל גיל 18 בתחילת המחקר וסבלו מרמת פעילות גבוהה של המחלה :- מעל 220 נקודות בסולם המכונה ה Crohns disease activity index. הטיפול שרוב  החולים קבלו היה סטנדרטי, והם המשיכו לקבל טיפול זה, ללא שינוי במינון גם בתקופת  המחקר.

החולים השתייכו לשתי קבוצות. קבוצה שזכתה בטיפול החדש וקבלה 3 מ”ג של נוגדן ל IL-12 פעם בשבוע לתקופה של 7 שבועות. קבוצת ביקורת קיבלה זריקות אין-בו באותם הזמנים.  תופעת לוואי היתה תגובה דלקתית מקומית במקום הזריקה. תגובה זו היתה שכיחה יותר בין אלה שקיבלו טיפול. יתר תופעות לוואי הופיעו במידה שווה בקבוצה הטיפולית ובקבוצת הביקורת והן לא דרשו התערבות.

השלב הראשון הצביע על תוצאות טובות:- שיפור במצב הקליני וירידה משמעותית בסולם עצמת התלונות אצל 75% מהחולים. בקבוצה שקבלה אין-בו שיפור נמצא רק ב 25%. הבדל זה היה מובהק מבחינה סטטיסטית. כעבור 18 שבועות, בבדיקות נוספות, לא נמצא יתרון לקבוצה המטופלת.

החוקרים בדקו בנוסף, גם את דרגת השינויים הדלקתיים ברירית המעי,  ומדדו את הפרשת הציטוקינים הדלקתיים. בבדיקה ההיסטולוגית של הרירית נמצא שהשינויים  הדלקתיים  נסוגו עם הטיפול,  והתברר כי הפרשת שלושת ציטוקינים פרו-דלקתיים TNF-alpha,  IL-12  

ואינטרפרון גמא,פחתה. המסקנה חשובה, ואולי החשובה בכל המחקר. 

תוצאות המחקר מלמדות אותנו שדי במתן נוגדנים ל  IL-12 בלבד כדי לשתק הפרשת שני ציטוקינים נוספים: איטרפרון גמא ו  TNF alpha.

במאמר המערכת של העיתון נמצאת סקירה על הנושא. רזי מנגנון המחלה טרם ידועים לנו במלואם.

התאוריה המקובלת היום לגבי הפתוגנזה של מחלת Crohn,  תגובה אימונית אגרסיבית נגד חיידקים לא פתוגניים במעי.

ידוע הוא כי יש ש?יפ?עו?ל של לימפוציטים במעי ולא שם בלבד אלא גם בלימפוציטים במחזור הדם. פעילות היתר של הלימפוציטים והמקרופגים במחלה זו, מגבירה הפרשת ציטוקינים דלקתיים במעי ובעקבותם מופיעים השינויים הפתולוגיים האופיינים במחלה זו. 

תאוריה זו הינה הבסיס לפיתוח תרופות חדשות למחלת Crohn, תרופות שתדכאנה פעילות ציטוקינים דלקתיים.

התרופה הראשונה בקבוצה זו, הרי היא תרכיב הנוגדנים נגד TNF-α  ה  infliximab. אך היא לא  מתאימה לכל החולים. החיפוש  לתרופות נוספות הפועלות בעיקרון זה, הביא לפיתוח נוגדנים ל IL-12.

היבטים נוספים  נבדקו.  מספר מחקרים הראו כי דופן המעי חדיר בצורה מוגברת לחלבונים זרים במחלה זו. וניתן להדגים חדירה מוגברת זו גם בקרובי משפחה של חולי מחלת Crohn.

תופעה זו מלמדת על גורם גנטי במחלה זו.  ואכן ידוע לנו כי למוטציות  על גבי הגן NOD2/CARD15  יש קשר להופעת מחלת Crohn, תופעה נוספת המלמדת על האספקטים הגנטיים של המחלה. 

כפי שכתבנו לעיל הנוגדנים ל TNF α אינם מועילים בכל חולי מחלת Crohn,  ויש  מקום בעתיד לנסות נוגדנים נגד ציטוקינים דלקתיים נוספים.

אפשרות אחרת הינה לבדוק את יעילותם של צרופים שונים של נוגדני ציטוקינים שכבר קיימים.

בעיה המטרידה החוקרים והקלינאים גם יחד הינה – האם לטיפולים אלה השפעותשליליות לטווח הארוך, שאותם נגלה רק בעוד שנים מספר?

הערות העורך: הבאתי מאמרים אלה משתי סיבות:-

האחת , גם אם מחלת Crohn   עדיין לא נפוצה בגיל הילדות וההתבגרות, יש לחשוד במחלה בכל מתבגר שאינו עולה במשקל, במיוחד  כאשר התלונה  מלווה בכאבי בטן  חוזרים ושלשולים דמיים וכאשר שקיעת הדם מצביעה על תהליך דלקתי.

הסיבה השניה, מתייחסת לטיפול האנטי-דלקתי. מחלת Crohn אינה המחלה הדלקתית הכרונית היחידה בילדות, ומה שטוב בטיפול במחלת Crohn  יתכן ויועיל גם בדלקת פרקים שיגרונית –  Juvenile rheumatoid arthritis.

המאמרים הופיעו בעיתון New England Journal of Medicine  מיום 11 בנובמבר 2004.

Anti-interleukin 12 antibody for active Crohns disease, Mannon P, N Eng J Med 2004;351:2069-79.