· ציטוקינים שונים, כמו למשל Tumor necrosis factor, נוצרים בכמויות מוגברות ברקמות שונות של חולי אי ספיקת לב. נמצא כי רמות גבוהות של ציטוקינים קשורים במחלה קשה יותר, וכן בתחזית (פרוגנוזה) גרועה יותר.

· הציטוקינים אינם רק סמן למחלת לב, אלא גם מעורבים בתהליך המחלה. בנסיונות מעבדה נמצא כי ציטוקינים מסוגלים לדכא את יכולת התכווצות שריר הלב, לגרום לתמותת תאים, ולגרום לאי ספיקת לב. ישנה גם עדות לכך שטיפולים נוגדי ציטוקינים משפרים את תפקוד הלב ואת המצב הקליני בחולי אי ספיקת לב.

· לאחרונה הסתיימו מספר מחקרים שבדקו את אפשרות הטיפול בנוגדי ציטוקינים באי ספיקת לב. למעשה היו אלו שני מחקרים שאיחדו את תוצאותיהם למחקר אחד בהמשך.

הראשון – Randomized Etanercept North American Strategy to Study Antagonism of Cytokine]  RENAISSANCE], והשני – Research into Etanercept Cytokine Antagonism in Ventricular Dysfunction Trial]  RECOVER].. התוצאות של שניהם ביחד היו למעשה – Randomized Etanercept Worldwide Evaluation [RENEWAL] program.

· הטיפול הנסיוני במחקרים אלו היה etanercept תרופה נוגדת TNF, והמחקרים בדקו את השפעתה על תחלואה ותמותה באי ספיקת לב. התוצאות היו מאכזבות, ולמעשה כל התוכנית הופסקה טרם זמנה עקב עליה בתמותה בקרב המטופלים.

· גם מחקר נוסף, של טיפול בנוגדן ל TNF בשם infliximab הופסק בשלב מוקדם עקב ליה בתמותה ובאשפוזים בקרב המטופלים.

· עדיין לא ברור באם התרופות etanercept ו infliximab אינם יעילות, המינון לא מתאים, החולים שנבחרו היו הלא מתאימים*, תכנון המחקרים היה לא מוצלח, או שכל הגישה לפעילות הציטוקינים בחולים אלו אינה נכונה.

· * – חלק מהחולים הלוקים באי ספיקת לב מדגימים באופן קליני פעילות מוגברת של ציטוקינים, כמו למשל החולים הלוקים בקכקסיה, או אלו הנמצאים ב NYHA-IV באופן קבוע. יכול להיות שדווקא חולים אלו כן יהנו מחסימת TNF.

מעכבי Matrix Metalloproteinase

· תכולת המבנה החוץ תאי של שריר הלב תלוי באיזון בין פעילות מטריקס מטאלופרוטאינזות (MMP’s) ובין מעכבי פעילות זו.

· אי ספיקת לב סופנית קשורה לעליה בפעילות קולגנאז (עליה בביטוי MMP-1, MMP-9) וירידה בביטוי המעכבים הרקמתיים של מטלופרוטאינאזות.

· באופן נסיוני, מעכבי MMP מורידים את מידת ההתרחבות של חדרי הלב.

· עיין לא ברור האם גישה טיפולית כזו יכולה להועיל בסופו של דבר, או להסתיים בפיברוזיס מוגבר.

טיפול נוגד קרישה

· לעת עתה אין הוריה לטיפול בקומדין בחולי אי ספיקת לב הנמצאים בקצב סינוס, למרות שבאופן תיאורטי ישנם סיבות ליעילות טיפול כזה.

· כיוון שאספירין מפריע לפעילות מעכבי ACE, הרי אין הגיון במתן תרופה זו לחולים הלוקים באי ספיקת לב מסיבות שלא קשורות לטרשת עורקים (קרדיומיופטיה מורחבת, מחלות מסתמים, מומים מולדים).

· השאלה כמובן היא הגישה הטיפולית לחולים משולבים, מחלה כלילית ואי ספיקת לב.

· נכון לעכשיו לא בוצע מחקר פרטני לברר שאלה זו, והידע הקיים התקבל מניתוח רטרוספקטיבי של תוצאות המחקרים הגדולים של מתן ACE לאחר אוטם ביחד עם שני המחקרים של Studies of Left Venricular Dysfunction (SOLVED. בדיקות אלו לא זיהו השפעות קליניות שליליות בחולים שטופלו בשילוב התרופתי הנ”ל.

· יש לזכור כי ל (clopidogrel  (Plavix יש פעילות נוגדת טסיות דומה לזו של אספירין, אך ללא ההשפעה על מעכבי ACE.

· מהי הגישה היעילה ביותר לטיפול נוגד קרישה בחולי אי ספיקת לב?

· לבירור נקודה זו מתבצע כרגע מחקר בשם WATCH (או Warfarin and Antiplatelet Therapy in CHF) המשווה טיפול בקומדין      (INR 2.5-3) עם אספירין או קלופידוגרל בקרב 4500 חולים עם אי ספיקת לב בדרגות חומרה שונות.

· נקודת הסיום העיקרית היא השילוב של מוות, אוטם, ושבץ מוח.

· עד לסיום המחקר ופרסום תוצאותיו, טיפול הבחירה בחולים עם טרשת עורקים ואי ספיקת לב היא אספירין במינון נמוך, ביחד עם חוסמי ACE

התערבויות מטבוליות

· ניתן לראות את אי ספיקת הלב כמצב תמידי של “רעב לאנרגיה” (energy starvation).

· אם כן גישה טיפולית אפשרית תהיה התערבות מטבולית. דוגמה לכך היא התרופה Ranolazine המעכבת חלקית את חמצון חומצות השומן, וגורמת ללב להשתמש יותר בגלוקוז לצרכים אנרגטיים. תרופה זו יעילה לטיפול בחולי תעוקת חזה, וכרגע ישנן מחשבות על ניסוי לבדיקת השפעת תרופה זו על תחלואה ותמותה באי ספיקת לב.

טיפול אינוטרופי חיובי

· נסיון קודם בטיפולים אינוטרופיים הניתנים דרך הפה היה לא מוצלח.

· התמותה עלתה כאשר ניסו לתת בטא-אגוניסט (xamoterol) או מעכבי פוספודיאסטראז (כולל milrinon, enoximone, vesnarinone, flosequinan).

· עדיין לא ברור המנגנון של הנזק שנגרם מגישה זו, אך אולי הגורם היה ההשפעה הפרו-אריטמית של תרופות מסוג זה.

· לאחרונה התעורר ענין מחודש בגישה זו, עם אפשרות של שילוב מעכבי PDE (פוספודיאסטראז) במינונים נמוכים ביחד עם חוסמי בטא כאשר האחד יוכל “להגן” מפני השפעתו של השני. מעכבי PDE יוכלו להעלות את לחצי הדם (אחת מתופעות הלואי השכיחות של המטופלים בחוסמי בטא) ומאידך חוסמי הבטא יגנו מפני הפרעות הקצב האפשריות שנגרמות על ידי מעכבי PDE.

· לאחרונה הוחל במחקר תחלואה תמותה בשלבים מתקדמים עם התרופה enoximone.

· באופן דומה קיים מחקר בשימוש בחומר מגרה לסידן (calcium sensitizing) בשם levosimendan אשר יעילותו לאי ספיקת לב חריפה הודגמה, ומחקרים נוספים מתוכננים.