רגילים אנחנו לחשוב על מחלת הכרסת celiac disease – כמחלה הפוגעת בעיקר במעיים, אם כי ידוע לנו כי חולי צליאק נוטים לחלות גם במחלות אוטו-אימוניות רבות:- בפגיעה אוטו-אימונית בבלוטת התריס, בריאות, בשריר הלב ובכבד.

בנוסף יופיעו סיבוכים כשהרקע לא ברור, אך קיימת אפשרות שגם כאן האטיולוגיה היא אוטואימונית,-  כפגיעה במערכת העצבים המרכזית, ירידה בפוריות האישה וחולשה כללית.

חולי צליאק מתלוננים גם על תופעות כלליות ללא  מוקד אנטומי כגון כאבים מפוזרים.        

מחלת ה Dermatitis herpetiformis מחלת עור, המופיעה  לאחר אכילת גלוטן, והנעלמת כאשר החולה נמנע מלאכול גלוטן. לעיתים  המחלה  מופיעה בו זמנית עם מחלת הכרסת. המעניין הוא כי מחלת העור יכולה גם להקדים את הפגיעה במעי. אם תרצו איפוא, אפשר להגדיר Dermatitis herpetiformis כ”מחלת כרסת”  של העור. תופעה זו ללא ספק מצביעה על העובדה שגלוטן יכול לפגוע גם בעור ולפעמים רק בעור. 

הקונספט המהווה בסיס למחקר לפנינו-מחלת הכרסת מחלה כללית של הגוף היא,  ואינה מוגבלת  למעי ולעור.

נניח אם כן, שמחלת הכרסת מחלה כללית ססטמית- היא,האם ניתן להראות תופעות חוץ מעייות בבדיקה פתולוגית? האם יש שנויים פתולוגיים אותם ניתן לגלות ברקמות שאינן שייכות למעי ?

בשנים האחרונות התברר שהאנטיגן במחלת הכרסת הוא tissue transglutaminase.   חלבון זה נמצא בממברנה הבזאלית של האפיתל וחשוב בשמירה על מבנה התאים בכל מקום בגוף. השאלה היא אם הנוגדנים האופייניים למחלת הכרסת תוקפים tissue translutaminase במעיים בלבד או בכל מקום בגוף?

בשלב הראשון של המחקר נכללו שנים עשר חולים שהוגדרו כסובלים ממחלת כרסת “מתפתחת”. מדוע מתפתחת   כוונת החוקרים  שבבדיקות  סרולוגית,  נמצאו נוגדנים אופייניים למחלת צליאק, אך  בתחילת המחקר, בבדיקת הביופסיה בצביעות השגרתיות   מבנה המעי נמצא עדיין היה  תקין.

במסגרת המחקר נלקחה ביופסיה מרירית המעי ונצבעה בצביעה אימונו פלואורסנטית. צביעה זו  לצורך מחקר ולא רוטינית. בצביעה נצפו משקעים של IgA מתחת לאפיתל לכל אורך ה villi הסיסים – שבתרסריון. הממצא ללא ספק פתולוגי. שכןIgA  במערכת עיכול נורמלית  נמצא בתוך תאי-פלזמה ובתוך תאי אפיתל, כלומר באנשים בריאים נמצא  IgA במעי בתוך התא, ואילו כאן בביופסיה של החולים, IgA   שקע גם בממברנה הבזלית. כאמור חולים אלה היו בשלבים מוקדמים של המחלה, למרות שברירית לא  נראו  שינויים פתולוגיים האופיינים למחלה.

תגלית זו מרגשת. הנוגדנים מתיישבים על גבי הרירית עוד בטרם מתפתחים שנויים מורפולוגיים.  אולי כאן רמז שנוגדנים אלה הם הם, המחוללים את הנזק למעי. אם כן, תצפית זאת משנה את תפישתנו למחלת הכרסת. עד כה היה מקובל לחשוב שתאי T  אחראים לנזק במעי. מהמחקר עולה כי ללימפוציטים מסוג ,B המפרישים את הנוגדנים, תפקיד חשוב, ואולי אפילו תפקיד מכריע.

אנחנו חוזרים לדון בתפקודו של האנטיגן tissue transglutaminase. במהלך המחקר החוקרים הראו כי במחלת הצליאק ה IgA במעי מתמקם לאורך הממברנה הבזלית. התמקמות זו היא לצד מיקום החלבון tissue transglutaminase.

כאשר החוקרים השתמשו בשני צבעים  אימונופלוארסטיים שונים, כשצבע אחד נקשר לנוגדן ה IgA והשני נקשר   ל tissue transglutaminase נמצא כי נוגדנים מסוג IgA והאנטיגן tissue transglutaminase נמצאים באותו מקום. התברר  – כי לא הIgA     בלבד הוא אשר שוקע  ברקמות, אלא הקומפלקס התצמיד- של נוגדנים מסוג IgA אשר כבר נקשרו לאנטיגן tissue trans- glutaminase . ומכאן   קל להסיק את המסקנה שתצמיד זה מחולל את הנזק.

שמטרת המחקר היתה להראות שצליאק היא מחלה ססטמית לכן עברו לשלב הבא של המחקר, והוא, למצוא קומפלקס  נוגדנים מסוג IgA   המחוברים ל tissue trans- glutaminase  גם ברקמות אחרות בגוף, ולא רק במעי.  ואכן, בחולי מחלת הכרסת, נמצאו תצמידים אלו באברים שונים, ביניהם קשרי לימפה, כבד, תוספתן ושרירים. ממצא זה מהווה אישור שהמחלה  אינה מחלת מעיים בלבד,  אלא מחלה הפוגעת באברים רבים בגוף כולל גם כלי הדם.  

ההנחה שחולה מחלת הכרסת, “חולה כל גופו” הוא, ולא חולה מחלת מעיים גרידא,

קיבלה אישוש  רציונלי במחקר זה.

נחזור לדון בתפקיד ובתפוצה של tissue transglutaminase בגוף. tissue transglutaminase  – חלבון זה נמצא בכל האברים. מיקומו בתוך התאים וגם במטריצה בין התאים ובממברנה הבזלית.  במיקומו החוץ תאי tissue transglutaminase מהווה גורם אחראי לבריאות ושלמות  הרקמה הבין-תאית. החוקרים מעלים ספקולציה ושואלים האם tissue transglutaminase הנקשרת לנוגדן מאבדת את כושר הפעילות הרגילה שלה, וגורמת לתמונה ההיסטולוגית שאנחנו מכירים: כלומר סיסים שטוחים במעי. במילים אחרות, הנזק המורפולוגי במעי תוצר של  tissue transglutaminase משותק, שאינו ממלא את תפקידו כמעצב מבנה הממברנה הבזלית.

הערת העורך: המאמר מרגש כי הוא מקנה  את התחושה שהתקדמנו צעד נוסף בהבנת מחלה זו. ננסה לסכם את הממצאים:

1          במחלת הכרסת נוצר תצמיד של IgA    עם tissue transglutaminase

2          תצמיד זה מופיע במעי של חולים במחלת הכרסת, עוד טרם נוצרו שינויים מורפולוגיים, ויתכן   שתצמיד זה, האחראי לנזק במעי.

3          תצמיד זה נמצא בכל הרקמות שנבדקו ולאו דווקא במעי. המסקנה אם כן  שמחלת הכרסת אינה מחלה של מערכת העיכול אלא של כל הרקמות.

4         לאור המחקר נראה כי ללימפוציטים מסוג B תפקיד דוממיננטי בתופעות מחלת הכרסת.

5          אם כל מה שלמדנו נכון, אז ביום מן הימים נצטרך לשנות את שם המחלה. כי המלה “כרסת” נגזרה מהמלה “כרס” ו “coeliac” בלטינית משמעו “של הבטן”.

            המאמר הופיע בעיתון GUT מחודש מאי 2004.  

In-vivo targeting of intestinal and extraintestinal transglutaminase 2 by coeliac autoantibodies

Korponay-Szabo IR, Halttunen T, Szalai Z et al
GUT 2003;53:641-8.