המחקר מציג ניתוח פוסט הוק של מחקר PAISLEY SLE שלב 2, ומטרתו להעמיק בהבנת מנגנון הפעולה של דוקרבציטיניב בחולי זאבת אדמנתית מערכתית פעילה. דוקרבציטיניב הוא מעכב פומי סלקטיבי של TYK2, אנזים המשתתף בהעברת אותות של אינטרפרונים מסוג ראשון ושלישי ושל הציטוקינים IL-12 ו־IL-23. מסלולים אלה מעורבים בהפעלת מערכת החיסון ובהתפתחות זאבת.
זאבת היא מחלה אוטואימונית הטרוגנית שבה נוגדנים עצמיים, קומפלקסים חיסוניים, מערכת המשלים והפרעה בתפקוד תאי B, תאי T ותאי המערכת המולדת גורמים לפגיעה באיברים שונים. במחקר המקורי התרופה כבר הראתה יעילות קלינית וסבילות טובה, והניתוח הנוכחי ביקש להסביר את הבסיס הביולוגי לתוצאות שנצפו במחקר הקליני.
החוקרים ביצעו ריצוף RNA מדגימות דם מלא של 363 מטופלים שקיבלו פלצבו או אחד משלושה מינוני דוקרבציטיניב, והשוו את פרופיל הביטוי הגנטי גם ל־56 מתנדבים בריאים. הדגימות נאספו מתחילת המחקר ועד שבוע 32. הניתוח כלל זיהוי גנים שביטוים השתנה, העשרת קבוצות גנים והערכה חישובית של אוכלוסיות תאים שונות בדם.
בתחילת המחקר נמצאו 527 גנים שביטוים היה שונה בין חולי זאבת למתנדבים בריאים. בעקבות הטיפול השתנה ביטוים של עד 2,529 גנים ושל מסלולים רבים הרלוונטיים למחלה. כצפוי ממעכב TYK2, נצפתה ירידה עקבית בחתימות גנטיות המווסתות בידי אינטרפרון. בנוסף נמצאו שינויים רחבים יותר: ירידה בחתימות של תאי פלזמה, חזרה של חתימות תאים מיאלואידיים לכיוון הערכים התקינים, הפחתה של תאים דנדריטיים מופעלים ועלייה בחתימות של תאי T רגולטוריים. בחלק מהמינונים נצפתה גם עלייה משתנה בתאי B נאיביים ובתאי זיכרון.
הממצאים מציעים שהתרופה אינה פועלת רק על מסלול יחיד, אלא עשויה להזיז כמה מרכיבים של המערכת החיסונית לעבר איזון תקין יותר. השינויים הופיעו בחלקם כבר יומיים עד שלושה לאחר המנה הראשונה. עם זאת, זהו ניתוח חקרני של סמנים מולקולריים, ולא מחקר שנועד להוכיח קשר ישיר בין שינוי גנטי לבין שיפור קליני. התוצאות הושפעו משונות בין מטופלים, ממדגם מוגבל בחלק מההשוואות ומטיפולי הרקע. החוקרים מסיקים שהנתונים תומכים במנגנון הפעולה של דוקרבציטיניב ובהמשך הערכתו במחקרי שלב 3 הגדולים POETYK SLE.
Vital E, Wu C, Kahlenberg JM, et al. Whole blood transcriptome profiling in patients treated with deucravacitinib and novel mechanistic insights into TYK2 inhibition in lupus: results from a post hoc analysis of the PAISLEY SLE phase 2 trial. Ann Rheum Dis. 2026;85:1300-1312. doi:10.1016/j.ard.2026.02.007
תגובות רוצה להצטרף לדיון?
יש להתחבר כדי להגיב.
התחבראין תגובות עדיין. היה הראשון להגיב!