קבוצת המחקר
מטופלים שהחלו טיפול ב־GLP-1 RAs (כגון Semaglutide או Tirzepatide).

קבוצת הביקורת
מטופלים שהחלו טיפול בתרופות ממשפחת מעכבי SGLT2 (שאינן קשורות למנגנוני עיכול דומים).

המדד שנבדק
הופעת אבחנה חדשה של “שיעול כרוני” (יותר מ־8 שבועות) בטווח של שנה מתחילת הטיפול

ממצאים עיקריים

עלייה בסיכון: נמצאה עלייה מובהקת סטטיסטית של כ־25% בסיכון לפתח שיעול כרוני בקרב נוטלי GLP-1 לעומת קבוצת הביקורת. השיעול הופיע לרוב תוך 3 – 6 חודשים מתחילת השימוש בתרופה או לאחר העלאת המינון.

אופי השיעול: לרוב דווח על שיעול יבש, טורדני, המוחמר בשכיבה או לאחר ארוחות, ללא עדות לזיהום בדרכי הנשימה או פתולוגיה ריאתית ב־CT.

מנגנונים פיזיולוגיים משוערים
המאמר מציע שני מנגנונים מרכזיים המסבירים מדוע אנלוגים של GLP-1 גורמים לשיעול:

א. החמרה של רפלוקס לרינגו־פרינגיאלי (LPR) עקב Gastroparesis

זה המנגנון המקובל ביותר. תרופות ה־GLP-1 פועלות על ידי האטה משמעותית של התרוקנות הקיבה (Delayed Gastric Emptying). הקיבה נותרת מלאה זמן רב יותר, מה שמעלה את הלחץ התוך־קיבתי. הדבר מוביל לרפלוקס של חומצה, וחשוב מכך, רפלוקס של פפסין ושל אנזימי עיכול, שמגיעים להיפופרינקס וללרינקס.

הקשר ל־ENT
רירית הלרינקס רגישה פי 100 לחומצה מאשר רירית הוושט. התוצאה היא דלקת כרונית של הרירית האריתנואידית וגירוי של רפלקס השיעול.

ב. השפעה ישירה על סיבי העצב התועה (Vagus Nerve)
ה־GLP-1 הוא נוירו־פפטיד שפועל גם במערכת העצבים המרכזית והפריפרית. קולטני GLP-1 נמצאים על גבי Afferent Vagal Fibers וכן ב־Nucleus Tractus Solitarius (NTS) בגזע המוח – האזור האחראי על ויסות רפלקס השיעול. השערת המחקר היא שהתרופה מורידה את הסף להפעלת רפלקס השיעול (Cough Threshold), ובכך גורמת ל-Neurogenic Cough (שיעול נוירוגני) גם ללא נוכחות חומצה.

משמעות קלינית לרופא א־א־גרון: המאמר מדגיש מספר המלצות לפרקטיקה

אנמנזה תרופתית: בכל מקרה של שיעול כרוני עמיד (Refractory Chronic Cough), יש לשאול ספציפית על שימוש בתרופות מהדור החדש להרזיה או לסוכרת.

ניהול LPR אגרסיבי: במידה והמטופל חייב להמשיך בתרופה (מסיבות רפואיות), יש לשקול טיפול מוגבר ב־PPIs או באלגינאטים (כגון Gaviscon Advance) לפני השינה.

שינוי תזונתי: המלצה לארוחות קטנות מאוד ולהימנעות משכיבה לפחות 4 שעות לאחר האוכל (בשל ההאטה בריקון הקיבה).

שקילת הפסקת טיפול: במקרים בהם השיעול פוגע משמעותית באיכות החיים או גורם לשינויי קול (Dysphonia), יש לדון עם האנדוקרינולוג על החלפת התרופה או על הורדת מינון.

סיכום
כמו ה־ACE Inhibitors שגורמים לשיעול דרך מנגנון הברדיקינין, נראה ש־GLP-1 RAs נכנסים לרשימת התרופות שרופא ENT חייב להכיר כגורם פוטנציאלי לשיעול. המאמר מסכם כי “המגפה” של שימוש בתרופות אלו תביא לעלייה משמעותית בכמות המופנים למרפאות א־א־גרון עם תלונות על גרון מגורה ועל שיעול עמיד.

 למאמר

פרופ’ יוסף אלידן הקתדרה ע”ש לאשה אייזן באוטולרינגולוגיה (אמריטוס) מחלקת אף, אוזן גרון וניתוחי ראש־צוואר, בית החולים האוניברסיטאי של הדסה.

Gallagher TJ et al: Association of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists With Chronic Cough. JAMA Otolaryngology–Head & Neck Surgery