ה-CPMP , הגוף המקביל ל-FDA באירופה ביצע ניתוח מעמיק של תרופות מקבוצת ה-COX-2 ובחן את היעילות מול הסיכונים הכרוכים בשימוש בתרופות אלה. לפניכם, (באדיבות MSD ) התרגום המלא של מסקנות הדו”ח.

                                                                   נספח II

מסקנות מדעיות ובסיס לתיקון הסיכום(ים) של תכונות המוצר
מסקנות מדעיות המוצגים ע”י ה-EMEA

סיכום כולל של ההערכה המדעית של התכשירים הרפואיים המכילים

celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib ו-valdecoxib.

(ראה נספח I עבור רשימת התכשירים הרפואיים המכילים rofecoxib)

הקדמה

מעכבי 2-COX celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib ו-valdecoxib, מהווים קבוצה חדשה יחסית של תכשירים המבוססים על פעילות פרמקולוגית משותפת והיא עיכוב סלקטיבי של

2-COX. מעכבי 2-COX הוכנסו לשימוש קליני לצורך טיפול בחולים עם מחלות דלקתיות ניווניות כרוניות כגון ארתריטיס ראומטואידית ואוסטיאוארתריטיס.

Rofecoxib ו- celecoxib היו התרופות הראשונות אשר אושרו לאינדיקציות הנ”ל באיחוד האירופי, ולאחר מכן – rofecoxib לטיפול בכאב חריף ובכאבי מחזור קשים. מאוחר יותר, etoricoxib אושר לטיפול במחלות ראומטיות, כולל ארתריטיס שגרונית, במספר מדינות האיחוד האירופי. Valdecoxib מאושר לאינדנקציות ראומטיות ולכאבי מחזור קשים. Parecoxib, שהוא prodrug של valdecoxib, מאושר לטיפול קצר-טווח בכאב שלאחר ניתוח בהזרקה תוך-ורידית או תוך-שרירית. Celecoxib קיבל אישור באוקטובר 2003 לאינדיקציה מסוג orphan drug indication (familial adenomatous polyposis).

מעכבי 2-COX נחקרו במחקרים קליניים גדולים וקיימים היום מאגרי נתונים טוקסיקולוגיים, פרמקולוגיים, קליניים ואפידמיולוגיים. כאשר אושרו לראשונה, לא היו די נתונים המראים יתרון בטיפול ארוך טווח בחולי ארתריטיס ראומטואידית ואוסטיאוארתריטיס, בהשוואה ל-NSAIDs הרגילים. מעבר לכך, הידע על הסבילות בתנאי השימוש הרגילים במעכבי 2-COX, כלומר, מעבר למחקרים הקליניים, היה מוגבל, בדומה למצב הקיים עבור כמעט כל תכשיר כימי חדש הנכנס לשימוש קליני נרחב. מחקרים קליניים גדולים (VIGOR: rofecoxib לעומת naproxen, CLASS: celecoxib לעומת diclofenac או ibuprofen) שבהם השתמשו במינונים גבוהים בוצעו ופורסמו, תוך התייחסות מיוחדת לסבילות מערכת העיכול (GI).

ביולי 2002, צרפת ביקשה מן ה-CPMP להביע את דעתה על סעיף 31 של התקנה 2001/83 EC המתוקנת בנושא הבא: האם יש להמשיך במתן היתר השיווק לתכשירים הרפואיים המכילים celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib ו-valdecoxib ללא שינוי, האם יש לשנותו, להשעותו או לבטלו על סמך ההערכה המחודשת של הפרופיל רווח-סיכון עבור מוצרים אלה.

ה-CPMP, בעת כינוסה מ-23 עד 25 ליולי 2002, החליטה לפתוח בהליכי תיקון לפרוצדורה תחת סעיף 31 של התקנה 2001/83/EC המתוקנת עבור מוצרים רפואיים המכילים מעכבי 2-COX       (celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib ו-valdecoxib). השאלות והספקות התייחסו לבטיחות מערכת העיכול ולבטיחות הקרדיווסקולארית. באוקטובר 2002, ה-CPMP שאלה שאלות נוספות המתייחסות לתגובות רגישות יתר (אנפילקסיס ואנגיואדמה) ותגובות רציניות בעור, כגון תסמונת Stevens-Johnson , toxic epidermal necrolysis, erythema multiformo ו-exfoliative dermatitis בחולים המטופלים במעכבי 2-COX.

נושאי יעילות

הודגמה יעילות עבור rofecoxib בטיפול בארתריטיס ראומטואידית או אוסטיאוארתריטיס, כאב חריף, וכאבי מחזור קשים. היעילות הייתה טובה יותר בהשוואה לפלצבו ודומה לזו של NSAIDs לא סלקטיביים (diclofenac, naproxen, ibuprofen) במסגרות קליניות דומות, במינונים שווי ערך ובתקופות טיפול דומות.

נושאי בטיחות

רעילות מערכת העיכול (GI)

הנתונים הזמינים מראים כי לא הודגם יתרון GI משמעותי ועקבי ל- מעכבי 2-COX לעומת NSAIDs קונבנציונליים. הנתונים הקליניים הקיימים עבור rofecoxib באופן ספציפי הראו יתרון GI עקבי בהשוואה ל- naproxen, אך היתרון היה נמוך יותר בהשוואה ל- diclofenac.

ה-CPMP החליטה להוסיף הצהרה כללית ליחידה 4.4 “אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מיוחדים לשימוש” וליחידה 5.1 “תכונות פרמקודינמיות” של סיכום תכונות המוצר (SPC) עבור כל מעכבי 2-COX, תוך התייחסות לחולים בעלי הסיכון לסיבוכים במערכת העיכול על- NSAIDs.

לא ידוע האם פרופיל הרעילות GI של מעכבי 2-COX בשילוב עם חומצה אצטילסליצילית הוא פחות טוב לעומת NSAIDs קונבנציונליים הניתנים בשילוב עם חומצה אצטילסליצילית, אך אין עדות ליתרון. על בסיס הנתונים הקיימים על rofecoxib, יש לעדכן את המידע על המוצר ולכלול את הפוטנציאל לעליה ברעילות GI בהשוואה למעכבי 2-COX בלבד או חומצה אצטילסליצילית בלבד.

לאחר דיונים והערכות הנתונים אשר הוצגו עבור מעכבי 2-COX אחרים, ה-CPMP החליטה לעדכן את היחידה 4.4: “אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מיוחדים לשימוש” של סיכום תכונות המוצר (SPC) בהתייחסותה לשימוש משולב של כל מעכבי 2-COX בשילוב עם חומצה אצטילסליצילית.

רעילות קרדיווסקולארית (CV)

הנתונים הטרום-קליניים הזמינים העלו חשדות לגבי הבטיחות הקרדיווסקולארית (CV), במיוחד לגבי התקפי לב (MI), אך לעתים תכופות התקבלו תוצאות מנוגדות. ההבדלים בפעילות נוגדת הטסיות בין כמה מן ה- NSAIDsהמעכבים 1-COX לבין מעכבי 2-COX עשויה להיות בעלת חשיבות קלינית בחולים הנמצאים בסיכון לתגובות תרומבואמבוליות.

ניתן לומר כי קיימת נטייה ברורה לסיכון CV כולל גבוה יותר, במיוחד הסיכון ל-MI, בהקשר לשימוש ב- rofecoxib לעומת naproxen.

בניגוד ל- NSAIDsהמעכבים 1-COX, למעכבי 2-COX, כולל Rofecoxib, אין השפעות נוגדות טסיות במינונים התראפויטיים. בהתייחסות לסיכון CV, ניתן לומר כי יש חסרון בטיחותי קטן למעכבי 2-COX בהשוואה ל- NSAIDsהקונבנציונליים. לכן, יש לעדכן את ה-SPC עבור כל מעכבי 2-COX, כולל rofecoxib, ביחידה 4.4 “אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מיוחדים לשימוש” ע”י הוספת אזהרה מיוחדת לחולים עם היסטוריה רפואית של מחלות CV או עבור אלה המשתמשים במינוני חומצה אצטילסליצילית נמוכים למניעת מחלות קרדיווסקולאריות ותרומבואמבוליות.

רגישות יתר ותגובות עור רציניות

מספר קטן של תגובות עור או רגישות יתר ל- rofecoxibנצפה במחקרים הקליניים. דיווחים ספונטניים אינם מופיעים לעיתים תכופות בהקשר ל- rofecoxib.

בנוסף, דווחו מקרים בודדים של תגובות עור בלתי רצויות רציניות בהקשר לשימוש ב-rofecoxib, כגון תסמונת Stevens-Johnson ו- toxic epidermal necrolysis. המספרים האבסולוטיים והערכות השכיחות מעידים על כך כי תגובות בלתי רצויות אלה מתרחשות לעיתים נדירות מאד; השכיחות אינה נראית שונה מזו שנצפתה בעת השימוש ב- NSAIDsהקונבנציונליים.

על מנת להבטיח תשומת לב לתופעות הלוואי הנ”ל, שהן בעלות פוטנציאל לסכנת חיים, בהרגלי הטיפול הרפואי, ה-CPMP החליטה שהצהרה כללית המתייחסת לרגישות יתר ולתגובות עור רציניות תיכלל ביחידה 4.4 “אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מיוחדים לשימוש” עבור סיכומי תכונות המוצר (SPCs) של כל מעכבי 2-COX.

הרמוניה בניסוח בסיכומי תכונות המוצר (SPCs) של כל מעכבי 2-COX.

בהמשך להערכת הנתונים שהתקבלו עבור celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib ו-valdecoxib, אימצה ה-CPMP הרמוניה מילולית העתידה להיכלל ב-SPC של כל מעכבי 2-COX המעורבים בהפניה זו או המהווים נושא להתייחסות בהערכה המדעית.

יחידה 4.4 “אזהרות מיוחדות ואמצעי זהירות מיוחדים לשימוש”

עקב האפשרות לעליה בתופעות הלוואי הבלתי רצויות במינוני rofecoxib גבוהים יותר, מעכבי

2-COX אחרים ו-NSAIDs, חולים המטופלים ב- rofecoxibחייבים להיבדק לאחר העלאת המינון; במקרה של היעדר שיפור ביעילות, יש לשקול אפשרויות טיפול אחרות. (ראה 4.2)

סיבוכי מערכת העיכול העליונה (נקבים, כיבים או דימומים (PUBs) perforations, ulcers, bleeding), חלקם קטלניים, התרחשו בחולים אשר טופלו ב- rofecoxib.

מומלץ להיזהר בטיפול בחולים שהם בעלי סיכון לסיבוכי GI בעקבות שימוש ב- NSAIDs: המבוגרים, חולים המשתמשים ב- NSAID אחר כלשהו או בחומצה אצטילסליצילית במקביל, או חולים בעלי היסטוריה של מחלת GI כגון התכייבויות או דימומים במערכת העיכול.

קיים סיכון מוגבר לתופעות לוואי בלתי רצויות במערכת העיכול עבורrofecoxib, מעכבי 2-COX אחרים ו- NSAIDsכאשר משולבים עם טיפול בחומצה אצטילסליצילית (אף במינונים נמוכים).

מעכבי 2-COX סלקטיביים אינם מהווים תחליף לחומצה אצטילסליצילית במניעת מחלות קרדיווסקולאריות ותרומבואמבוליות, זאת עקב העובדה כי אינם משפיעים על תפקוד הטסיות. מכיוון ש- rofecoxib אינו מעכב אגרגציה של טסיות, אין להפסיק טיפולים נוגדי טסיות (כגון חומצה אצטילסליצילית), ואם קיימת אינדיקציה, יש לשקול טיפול מסוג זה בחולים עם סיכון או היסטוריה של אירועים קרדיווסקולאריים או אירועים תרומבוטיים כלשהם (היסטוריה של MI, תעוקה, מחלת לב איסכמית, מחלת לב אתרוסקלרוטית, CVA, איסכמיה מוחית, ניתוח מעקפים או ניתוח כלי דם היקפיים). יצוין כי שימוש משולב ב- rofecoxib25 מ”ג ובחומצה אצטילסליצילית במינון נמוך (81 מ”ג) גורם לשכיחות מוגברת של התכייבות אנדוסקופית בהשוואה לשימוש בחומצה אצטילסליצילית במינון נמוך בלבד (ראה 4.5 ו-5.1).

יש לנקוט באמצעי זהירות בחולים בעלי היסטוריה רפואית של מחלת לב איסכמית עקב הפרופיל הפרמקודינמי של מעכבי 2-COX המתואר מעלה. יש לשקול שימוש באמצעים המתאימים הכוללים הפסקת הטיפול ב- rofecoxib, במידה וקיימת עדות קלינית להתדרדרות בתסמינים הספציפיים אצל חולים אלה.

תגובות עור רציניות, הכוללות exfoliative dermatitis, תסמונת Stevens-Johnson ו- toxic epidermal necrolysis דווחו בהקשר לשימוש ב- NSAIDs, וגם ב- rofecoxibבעת המעקב שלאחר השיווק (ראה 4.8). תגובות רגישות יתר (אנפילקסיס ואנגיואדמה) דווחו בחולים המקבלים rofecoxib. יש להפסיק את הטיפול ב- rofecoxibעם הסימן הראשון לרגישות יתר. 

יחידה 5.1 “תכונות פרמקודינמיות”

Rofecoxib הוא מעכב 2-COX (cyclooxygenase-2) סלקטיבי בטווח המינונים הקליניים הניתן דרך הפה.

Cyclooxygenase הוא אנזים האחראי לייצור פרוסטגלנדינים. זוהו שני איזופורמים: 1-COX ו-2-COX. 2-COX הוא האנזים המושרה ע”י גירוי דלקתי; משערים כי זהו האנזים העיקרי האחראי לייצור המתווכים הפרוסטנואידיים של כאב, דלקת וחום. 2-COX אף מעורב בביוץ, בהשרשה ובסגירת הצינור העורקי (ductus arteriosus), בוויסות תפקוד הכליות, ובתפקוד מערכת העצבים המרכזית (השראת חום, תפיסת הכאב ותפקוד קוגניטיבי). ייתכן כי יש לו תפקיד גם בריפוי כיבים. 2-COX זוהה ברקמות הנמצאות סביב כיבי קיבה באדם, אך הקשר בין ממצא זה לבין תפקידו בריפוי הכיב אינו ברור עדיין. 

ההבדל בפעילות נוגדת הטסיות בין כמה מן ה- NSAIDsהמעכבים 1-COX לבין מעכבי 2-COX סלקטיביים עשויה להיות בעלת חשיבות קלינית בחולים הנמצאים בסיכון לתגובות תרומבואמבוליות. מעכבי 2-COX סלקטיביים מקטינים את ייצורו הסיסטמי (ולכן, כנראה, האנדותליאלי) של prostacyclin ללא השפעה על תרומבוקסאן ממקור טסיות. חשיבותם הקלינית של ממצאים אלה אינה ברורה.

הבסיס לתיקון סיכומי תכונות המוצר

כאשר

·      הועדה שקלה את ההפניה תחת סעיף 31 של התקנה 2001/83/EC, כמתוקן, עבור מוצרים רפואיים המכילים celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib ו-valdecoxib;

·      על פי שיקולי הועדה, אין צורך להוסיף קונטרה-אינדיקציות חדשות לסיכום תכונות מוצר כלשהו מבין הנידונים;

·      הועדה החליטה כי יש להוסיף אזהרה המתייחסת לבטיחות מערכת העיכול (GI) של התכשירים הרפואיים המכילים celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib ו-valdecoxib; יש להדגיש בעיקר את השילוב עם הטיפול בחומצה אצטילסליצילית;

·      הועדה החליטה כי יש להוסיף אזהרה המתייחסת לבטיחות הקרדיווסקולארית (CV) של התכשירים הרפואיים המכילים celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib ו-valdecoxib; יש להדגיש בעיקר את הסיכון להתקפי לב;

·      הועדה החליטה כי יש להוסיף אזהרה המתייחסת לתגובות עור בלתי רצויות רציניות ולרגישות יתר פוטנציאליות, או כאלה שנצפו בטיפול בתכשירים הרפואיים המכילים celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib ו-valdecoxib;

·         לבסוף, החליטה הועדה כי האיזון רווחסיכון של התכשירים הרפואיים המכילים , celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib ו-valdecoxib הוא חיובי.

כתוצאה מכך, ה-CPMP המליצה על מתן או המשך מתן ההיתר לשימוששיווק של תכשירים רפואיים המכילים rofecoxib הנידונים בנספח I לשיכוך תסמיני אוסטיאוארתריטיס (OA), ארתריטיס ראומטואידית (RA), לטיפול בכאב חריף ובכאבי מחזור קשים, כפי שתוקן בהתאם ל-SPC המתוקן כמתואר בנספח III. 

לעיון בנספח ה-CPMP