מאת ד”ר נגה ליפשיץ
ב-24 בנובמבר 2010 פורסמו ב-Nature תוצאות שני מחקרים, אשר בדקו את מנגנוני העמידות לתרופה PLX4032 (Plexxicon, רוש), מעכבת סלקטיבית של RAF kinase. במחקרי שלב 1 ו-2 התרופה הובילה לשיעורי תגובה גבוהים, אך בתוך כמה חודשים הופיעה בחלק מהחולים עמידות לטיפול.
במחקר הראשון שיערו החוקרים כי בבסיס העמידות עומדת מוטציה משנית ב-BRAF, החוסמת את התגובה לתרופה. עם זאת, הם מדווחים כי העמידות ל-PLX4032 התפתחה באמצעות ביטוי-יתר של PDGFRB, חלבון הנמצא על פני שטח התא, או מוטציה באונקוגן NRAS, אך לא נמצאה עדות למוטציה משנית ב-BRAF.
החוקרים כותבים כי מוטציית אקטיבצייה ב-BRAF kinase מתרחשת בכ-7% מהממאירויות ובכ-60% ממקרי המלנומה. הם מסבירים כי בעבודות קודמות נמצאו לתרופה PLX4032 שיעורי תגובה של עד 80% בחולי מלנומה עם מוטציה ב-BRAF, אך בהמשך הופיעה עמידות לטיפול ברבים מהחולים.
החוקרים לקחו תאים שיוצרו מלאכותית מתאי מלנומה עם מוטציה ב-BRAF, תאים מחולי מלנומה שהשתתפו במחקרים קליניים ופיתחו עמידות ל-PLX4032, ותרביות תאים קצרות טווח מגידולי מלנומה. לדבריהם, בקבוצת תאי מלנומה שפיתחו עמידות נירכשת ל-PLX4032 נמצאה אינדוקציה של PDGFRB. הם מפרטים כי תאי גידול עם ביטוי יתר של PDGFRB מכילים רמות RAS משופעל נמוכות, ולכן לא מגיבים לטיפול ב-PLX4032. בקבוצת תאים אחרת נצפו רמות גבוהות של NRAS משופעל. החוקרים מסבירים כי הדבר נגרם בשל מוטציה שגרמה לשפעול מחדש של מסלול ה- Mitogen-activated protein kinase (MAPK) לאחר תחילת הטיפול ב-PLX4032.
לפיכך מסכמים החוקרים כי תאי המלנומה מפתחים עמידות ל-PLX4032 ע”י שפעול של מסלולי הישרדות המתווכים דרך Receptor tyrosine kinase (RTK), או שפעול מחדש של מסלול MAPK, ולא באמצעות מוטציה משנית ב-BRAF כפי שחשבו. לדבריהם, מנגנונים אלו עשויים להסביר את העמידות המתפתחת בכ-40% מהחולים, אך דרושים מחקרים נוספים על מנת לבחון את מנגנוני העמידות בשאר החולים.
במחקר השני בדקו החוקרים כ-600 מקטעי קידוד (open reading frames) לקינאזות או הקשורים לקינאזות, על מנת לבחון את מנגנוני העמידות ל-PLX4032.
לדברי החוקרים העמידות לעיכוב BRAF (ע”י PLX4032) נקשרה במחקר לעלייה בביטוי MAP3K8 (המקודד ל-COT/Tpl2). הם מסבירים כי COT גורם לשפעול ERK במנגנונים תלויי MEK, ללא צורך ב-RAF. כמו כן זיהו החוקרים רמות COT גבוהות בתאים מחולי מלנומה שפיתחו עמידות לטיפול ב-PLX4032.
החוקרים מדגישים כי דרושים מחקרים בהיקף רחב יותר על מנת לאשר את הממצאים, אשר תומכים בתפקיד של COT בהישנות של מלנומה.
תגובות רוצה להצטרף לדיון?
יש להתחבר כדי להגיב.
התחבראין תגובות עדיין. היה הראשון להגיב!