e-med-isral-ribbon

מה עומד בבסיס העמידות לתרופה PLX4032 בחולי מלנומה? (מתוך Nature)

מאת ד”ר נגה ליפשיץ

ב-24 בנובמבר 2010 פורסמו ב-Nature תוצאות שני מחקרים, אשר בדקו את מנגנוני העמידות לתרופה PLX4032 (Plexxicon, רוש), מעכבת סלקטיבית של RAF kinase. במחקרי שלב 1 ו-2 התרופה הובילה לשיעורי תגובה גבוהים, אך בתוך כמה חודשים הופיעה בחלק מהחולים עמידות לטיפול.

במחקר הראשון שיערו החוקרים כי בבסיס העמידות עומדת מוטציה משנית ב-BRAF, החוסמת את התגובה לתרופה. עם זאת, הם מדווחים כי העמידות ל-PLX4032 התפתחה באמצעות ביטוי-יתר של PDGFRB, חלבון הנמצא על פני שטח התא, או מוטציה באונקוגן NRAS, אך לא נמצאה עדות למוטציה משנית ב-BRAF.

החוקרים כותבים כי מוטציית אקטיבצייה ב-BRAF kinase מתרחשת בכ-7% מהממאירויות ובכ-60% ממקרי המלנומה. הם מסבירים כי בעבודות קודמות נמצאו לתרופה PLX4032 שיעורי תגובה של עד 80% בחולי מלנומה עם מוטציה ב-BRAF, אך בהמשך הופיעה עמידות לטיפול ברבים מהחולים.

החוקרים לקחו תאים שיוצרו מלאכותית מתאי מלנומה עם מוטציה ב-BRAF, תאים מחולי מלנומה שהשתתפו במחקרים קליניים ופיתחו עמידות ל-PLX4032, ותרביות תאים קצרות טווח מגידולי מלנומה. לדבריהם, בקבוצת תאי מלנומה שפיתחו עמידות נירכשת ל-PLX4032 נמצאה אינדוקציה של PDGFRB. הם מפרטים כי תאי גידול עם ביטוי יתר של PDGFRB מכילים רמות RAS משופעל נמוכות, ולכן לא מגיבים לטיפול ב-PLX4032. בקבוצת תאים אחרת נצפו רמות גבוהות של NRAS משופעל. החוקרים מסבירים כי הדבר נגרם בשל מוטציה שגרמה לשפעול מחדש של מסלול ה- Mitogen-activated protein kinase (MAPK) לאחר תחילת הטיפול ב-PLX4032.

לפיכך מסכמים החוקרים כי תאי המלנומה מפתחים עמידות ל-PLX4032 ע”י שפעול של מסלולי הישרדות המתווכים דרך Receptor tyrosine kinase (RTK), או שפעול מחדש של מסלול MAPK, ולא באמצעות מוטציה משנית ב-BRAF כפי שחשבו. לדבריהם, מנגנונים אלו עשויים להסביר את העמידות המתפתחת בכ-40% מהחולים, אך דרושים מחקרים נוספים על מנת לבחון את מנגנוני העמידות בשאר החולים.

במחקר השני בדקו החוקרים כ-600 מקטעי קידוד (open reading frames) לקינאזות או הקשורים לקינאזות, על מנת לבחון את מנגנוני העמידות ל-PLX4032.

לדברי החוקרים העמידות לעיכוב BRAF (ע”י PLX4032) נקשרה במחקר לעלייה בביטוי MAP3K8 (המקודד ל-COT/Tpl2). הם מסבירים כי COT גורם לשפעול ERK במנגנונים תלויי MEK, ללא צורך ב-RAF. כמו כן זיהו החוקרים רמות COT גבוהות בתאים מחולי מלנומה שפיתחו עמידות לטיפול ב-PLX4032.

החוקרים מדגישים כי דרושים מחקרים בהיקף רחב יותר על מנת לאשר את הממצאים, אשר תומכים בתפקיד של COT בהישנות של מלנומה.

Nature, 2010

Nature, 2010

לידיעה במדסקייפ

0 תגובות

השאירו תגובה

רוצה להצטרף לדיון?
תרגישו חופשי לתרום!

כתיבת תגובה

מידע נוסף לעיונך

כתבות בנושאים דומים

© ‫ אי-מד שיווק רפואי בע”מ
 כל הזכויות שמורות
09-765-8233 

 

הנך גולש/ת באתר כאורח/ת.

במידה והנך מנוי את/ה מוזמן/ת לבצע כניסה מזוהה וליהנות מגישה לכל התכנים המיועדים למנויים
עדיין לא מנוי/ה ונמנה/ת על הצוות הרפואי? מוזמן/ת לבצע הרשמה כאן
להרשמה לאתר
להמשך גלישה כאורח סגור חלון זה