מדענים מגלים לראשונה כיצד רעלנים מחיידקים, “סופר–אנטיגנים“, פועלים ואיך מקטעי חלבונים קצרים שיצרו יכולים לחסום אותם ובכך להציל חיים

זיהומים מחיידקים מסוג סטפילוקוקים וסטרפטוקוקים פוגעים במיליוני בני אדם כל שנה. הם מהווים גורם מוביל לספסיס ואחראים למקרים רבים של דלקות ריאה וזיהומים שלאחר ניתוח. יכולתם לגרום למחלות זיהומיות נובעת מייצור גורמים אלימים רבים, ביניהם קבוצה של ‘סופר–אנטיגנים‘ רעלנים המזרזים את התהליך הזיהומי משחקת תפקיד מכריע. 

כמה עשרות מינים של סופר–אנטיגנים הם קטלניים לאדם ומהווים גורם מכריע לספסיס ולהתפתחות הלם רעיל. אמנם התגובה החיסונית הדלקתית שמעוררים אנטיגנים נחוצה כדי להגן על בני אדם כנגד נגיפים וחיידקים, במקרה של סופר–אנטיגניים התגובה המוגזמת מעוררת “סערה חיסונית” שעלולה לגרום נזק רב לגוף ולהוביל לכשל של איברים ואף למוות.

גם ביישום גישות הטיפול העכשוויות, לזיהומים אלו יש שיעורי תמותה גבוהים והטיפול בהם נעשה מורכב עוד יותר בגלל הופעתם של זני חיידקים עמידים לרב–תרופות. בשל הדחיפות וההחמרה הגוברת של מצבים אלו, התדלדלות צנרת הפיתוח של אנטיביוטיקות חדשות והתפשטות עמידות החיידקים למגוון התרופות, הגישה הקלסית של תרופה אחת לכל פולש כבר מיושנת ופחות אפקטיבית.

כעת, בעבודה מדעית המהווה ציון דרך בשיא של 20 שנות מחקר, מדענים באוניברסיטה העברית בירושלים מתארים גישה טיפולית חדשנית המסוגלת למנוע תגובות חיסוניות קטלניות, העוקפת את עמידות החיידקים לאנטיביוטיקה ומכוונת לאדם עצמו. לגישה החדשה יש השלכות חשובות לרפואה: היא יעילה ורחבת היקף ואינה מושפעת מעמידות החיידקים לאנטיביוטיקה.

במאמר המתפרסם בכתב העת היוקרתי PNAS(קישור), החוקרים מגלים לראשונה את מנגנון הפעולה של הרעלנים הסופר–אנטיגניים, וכיצד אנטגוניסטים שהם עיצבו מסוגלים לחסום פעולה זו ובכך להציל חיים.

“במקום למקד את המאבק כנגד החיידקים הפולשים, היכולים לעבור מוטציות ולפתח עמידות לאנטיביוטיקה, אנו מכוונים את הפעילות התרופתית לאדם, כך שעוד לפני שהפולש יכול לגרום למחלה קשה, הוא חייב לעבור דרך ‘צוואר בקבוק‘ של הקולטנים שאותו אנו מסוגלים לבלום ביעילות. היתרון בכך הוא שהתרופות נשארות יעילות אפילו כנגד זני חיידקים העמידים לאנטיביוטיקה.”

בתגובה חיסונית רגילה כתוצאה מחשיפה לאנטיגן, נצמדים תאים חיסוניים דרך קולטנים המוצבים על שטח הפנים שלהם, הנקראים קולטנים “קו–סטימולטוריים“. באופן מפתיע, הסופר–אנטיגן מזרז את ההתקשרות בין הקולטנים הקו–סטימולטוריים העיקריים, B7-2 ו–CD28, ומסתבר,שזירוז זה קריטי ליכולתו של הרעלן לעורר סערה חיסונית. יצירת הציר הקו–סטימולטורי כבר היתה ידועה כחשובה להתפתחותה של תגובה חיסונית מלאה, אך המחקר החדש מבליט את חשיבותו של ציר זה כ“צוואר בקבוק” מרכזי.  

איור: מנגנון הפעולה החדש של רעלנים סופר–אנטיגנים מחיידקים שהתגלה: הסופר–אנטיגן נקשר הן ל– B7-2 והן ל– CD28, הקולטנים הקו–סטימולטוריים העיקריים המתבטאים על פני תאי חיסון של האדם. קישור זה מגביר את ההצמדה של קולטנים אלה ובכך מייצר אות חיסוני חזק הגורם לסערה דלקתית מזיקה.

(באדיבות: ריימונד קמפפר)

צוות המחקר כבר הראה במחקרים קודמים שהסופר–אנטיגן חייב להתקשר לקולטן CD28 כדי לגרום נזק, אך המנגנון מאחורי דרישה זו נשאר לא ידוע. עכשיו, מראים החוקרים שכדי לזרז את ההתקשרות בין הקולטנים CD28 ו– B7-2, מולקולות הסופר–אנטיגן חייבות להתקשר ישירות לשני הקולטנים הללו. על ידי קשירה ישירה לא רק ל– CD28אך גם ל– B7-2, סופר–אנטיגנים מגבירים באופן ניכר את ההצמדה בין קולטנים אלו, מגבירים את יצירת הציר הקו–סטימולטורי וכך משרים שפעול יתר של תאי T ובכך מעוררים סערה חיסונית פתולוגית.

הגילוי של מנגנון זה הוביל את החוקרים לעצב פפטידים חדשים פיסות חלבון בקולטן האנושי B7-2 המסוגלים לחסום ביעילות את הקישור בין הסופר–אנטיגן ואתרי המטרה שלו בקולטנים הקו–סטימולטוריים, ובכך להגן מהלם קטלני, כפי שהראו החוקרים בחיות. כל פפטיד מחקה קטע קטן מאתר ב– B7-2, אליו הסופר–אנטיגן חייב להתקשר. פפטיד כזה פועל כדמה של הקולטן השלם הקושר את רעלן הסופר–אנטיגן. בכך, הפפטיד חוסם את גישתו של הרעלן לקולטן ומונע את רעילותו.

“האסטרטגיה של שימוש בפפטידים המחקים אזורים של קולטן במערכת החיסון על מנת לבלום את התגובה הדלקתית המופרזת המשוחררת על ידי רעלנים סופר–אנטיגנים, היא אסטרטגיה המכוונת למאכסן לאדם עצמו. הראינו שגישה זו מועילה באופן נרחב כנגד המשפחה המגוונת של סופר–אנטיגנים,” אמר פרופ‘ קמפפר.

ד“ר אלן ס. קרוס, פרופסור לרפואה בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת מרילנד בארה“ב, שלא לקח חלק במחקר, הגיב לגילוי המחקרי: “מדובר בפריצת דרך קונספטואלית בהבנתנו את מנגנוני ההדבקה ומחלה הנגרמת מתגובה חיסונית מוגזמת. ייתכן שיש לה השלכות לגישות חדישות לטיפול במחלות אחרות המאופיינות על ידי “סערת ציטוקינים“. גישה חדשה זו, לפעול נגד התגובה החזקה של המאכסן הגורמת למחלה במקום לתקוף את הפתוגן המיקרוביאלי, צוברת תמיכה רחבה בקהילה הרפואית.”