האם יש יתרון לחסימה אנדרוגנית מקסימלית (maximal androgen blockade) על פני מונותרפיה בחולים עם סרטן ערמונית מתקדם? נסיון נוסף, לא כל כך מוצלח, לישב נושא שנוי במחלוקת.  (Samson et al, CANCER 95: 361-76, 2002)

Samson וחב’ ערכו סקירה שיטתית ו meta-analysis של 27 עבודות מבוקרות אקראית אשר בדקו תוצאות טיפול הורמונלי ראשוני בחולים עם סרטן ערמונית מתקדם ב 7987 חולים, תוך השוואה בין חסימה אנדרוגנית מקסימלית על ידי כריתת אשכים, או אגוניסט LHRH בתוספת אנטיאנדרוגן,  לבין מונותרפיה, במובן של כריתת אשכים או אגוניסט LHRH בלבד (ללא שילוב אנטיאנדרוגנים).

אוכלוסית החולים: מרבית החולים בעבודות שנבדקו (93%) סבלו מגרורות מרוחקות M1)) אולם בחלק מן העבודות נכללו גם חולי סרטן ערמונית מתקדם מקומית ( T3T4 ) ו/או מעורבות קשרי לימפה (+N). טווח הגיל החציוני היה65-75 שנים.

הטיפולים: כריתת אשכים, אגוניסטים ל LHRH מסוגים שונים (Leuprolide, Goserelin, Buserelin) בכל זרועות המחקר ואנטיאנדרוגנים סטרואידלים( Cyproterone) ואנטיאנדרוגנים טהורים (Flutamide, Nilutamide) שולבו בזרועות חסימה אנדרוגנית מקסימלית.

הפרמטרים שנבחנו: השרדות כוללת (21 עבודות=6871 חולים), השרדות ספציפית (6 עבודות), השרדות ללא התקדמות המחלה ו/או זמן עד התקדמות המחלה , זמן לכישלון טיפול (6 עבודות), הפסקת טיפול בגין תופעות לוואי, איכות חיים ורצון החולה כאשר זה היה רלבנטי.

תוצאות:

השרדות כוללת ( overall survival): רק ב 3/21 עבודות נמצא הבדל בעל משמעות סטטיסטית בהשרדות הכוללת לטובת חסימה אנדרוגנית מקסימלית. בכולן שולב אנטיאנדרוגן לא סטרואידלי Flutamide או Nilutamide.

ב- 3 עבודות נמצא trend לא משמעותי לטובת חסימה אנדרוגנית מקסימלית וב- 15 מתוך 21 עבודות לא נמצא הבדל משמעותי בהשרדות כוללת בין חסימה אנדרוגנית מקסימלית לבין מונותרפיה

ב- meta-analysis של 21 העבודות שבדקו השרדות כוללת אחרי שנתיים לא נמצא הבדל משמעותי לטובת חסימה אנדרוגנית מקסימלית או מונותרפיה. (hazard ratio=0.97) בניתוח של 10 עבודות שדיווחו השרדות כוללת אחרי 5 שנים (עבודות אלו נכללו גם בניתוח אחרי שנתיים) זמן ההשרדות הכוללת היה ארוך ב- 2.9% (3.7 7 חודשים) בחולים שטופלו בחסימה אנדרוגנית מקסימלית לעומת אלו שטופלו במונותרפיה. יתרון זה לטובת הטיפול המשולב היה בעל משמעות סטטיסטית (hazard ratio=0.87).

השרדות ספציפית (cancer specific survival ): במחצית מ- 6 העבודות שהתיחסו להשרדות ספציפית, נמצא יתרון משמעותי לחסימה אנדרוגנית מקסימלית. ב-3 עבודות אלו הזרועות הטיפוליות היו של כריתת אשכים עם או בלי אנטיאנדרוגן לא סטרואידלי.

השרדות ללא התקדמות (progression )המחלה ו/או זמן עד התקדמות המחלה: 3 עבודות ציינו יתרון משמעותי לחסימה אנדרוגנית מקסימלית לעומת מונותרפיה ו-2 עבודות נוספות מצאו trend לטובת החסימה המקסימלית. בכל העבודות האחרות לא נמצא יתרון לאף אחת מן הזרועות הטיפוליות.

זמן לכישלון טיפול (time to treatment failure ): בכל 6 העבודות שבדקו את הזמן לכישלון טיפול לא נמצא יתרון משמעותי לטיפול משולב או למונותרפיה. באחת מעבודות אלו אשר הישוותה בין טיפול ב Goserelin (זרוע המונותרפיה) לבין Goserelin + Flutamide (זרוע הטיפול המשולב) נמצא trend לטובת מונותרפיה.

הפסקת טיפול בגין תופעות לוואי: ככלל, למונותרפיה יש פחות תופעות לוואי מאשר לחסימה אנדרוגנית מקסימלית. בהתאם, 2% בלבד מן החולים הפסיקו מונותרפיה בגלל תופעות לוואי, לעומת 10% שהפסיקו טיפול בחסימה אנדרוגנית מקסימלית בגלל תופעות הלוואי.

איכות חיים: רק עבודה אחת בסקירה זאת בדקה את השפעת הטיפול על איכות החיים. נמצא יתרון משמעותי למונותרפיה על פני טיפול משולב מבחינת הפגיעה באיכות החיים של המטופל.

הבדל בין אנטיאנדרוגנים סטרואידלים לבין אנטיאנדרוגנים לא סטרואידלים: חסימה אנדרוגנית מקסימלית עם אנטיאנדרוגנים לא סטרואידלים היתה יעילה יותר מאשר שילוב של Cyproterone. וגם גרמה פחות תופעות בלתי רצויות. היתרון של חסימה אנדרוגנית מקסימלית היה בולט יותר כאשר מחקרים שהשתמשו באנטיאנדרוגנים סטרואידלים לא ניכללו בניתוח הסטטיסטי.

גם במחקר זה של Sampson וחב’ יש לא מעט חולשות. למשל, אוכלוסית חולים לא הומוגנית בטווח של מחלה מקומית עד מחלה גרורתית, בחירה של נקודת זמן ארוכה מדי לבחינת ההשרדות הכוללת ( 5 שנים במחקר זה כשזמן ההשרדות החציוני של חולה עם סרטן ערמונית בשלב 1M הוא רק כ 3 שנים), בעייתיות בהגדרת השרדות ספציפית. בנוסף, למרות שבמחקר נכללו לכאורה 27 עבודות לא כולן הכילו מידע מספק לגבי כל אחד מן הפרמטרים. לכן למעשה בוצעו הניתוחים הסטטיסטים רק על חלק מן העבודות.  למשל, בעוד ש- 21 עבודות נותחו מבחינת השרדות כוללת, רק 6 עבודות נותחו מבחינת השרדות ספציפית.

אולם עדין מדובר באחת מן המחקרים היותר טובים אשר ניסו לענות לא רק על שאלת השאלות האם יש יתרון לחסימה אנדרוגנית מקסימלית על פני מונותרפיה, אלא גם לעקוף את נקודות הביקורת שהוטחו נגד עבודות מחקר קודמות באותו הנושא.

Sampson וחב’ הראו יתרון קטן (2.9% = עד 7 חודשים) אך משמעותי לחסימה אנדרוגנית מקסימלית על פני מונותרפיה בחולים עם סרטן ערמונית מתקדם.

 יתרון זה היה משמעותי יותר באנטיאנדרוגנים לא סטרואידלים ולכן יש יתרון כנראה בשימוש ב Flutamide או Nilutamide על פני Cyproterone , אולי בגלל הפעילות האנדרוגנית החלשה של האחרון, מה גם שאנטיאנדרוגנים סטרואידלים גורמים ליותר תופעות לוואי.

לעומת זאת חסימה אנדרוגנית מקסימלית כרוכה בשכיחות גבוהה יותר של תופעות לוואי לא רצויות ועלותה גבוהה יותר.

האם מוצדק להאריך את חיי החולה בחודשים ספורים (3.7 7 חודשים) במחיר של פגיעה משמעותית יותר באיכות חיים ומעמסה כלכלית כבידה יותר ? (גם אם הוכח יתרון סטטיסטי משמעותי לטיפול בחסימה אנדרוגנית מקסימלית).

לפחות על המגמה בשאלה פילוסופית זאת אפשר ללמוד מהחלטת ה FDA שהכליל ב”סל” את הטיפול ב Herceptin בסרטן גרורתי של השד למען הארכת חיים של 4.8 חודשים ובעלות של 3000$ לחודש טיפול…