מחלת קושינג הנה מחלה אנדוקרינית קשה הנגרמת ע”י גידול בבלוטת יותרת המוח אשר גורם להפרשת יתר של ההורמון קורטיזול. המחלה פוגעת בדרך כלל במבוגרים ובצעירים בני 20 עד 50 ופוגעת בנשים פי שלושה מאשר בגברים. התופעות כוללות עלייה במשקל, השמנת יתר מרכזית, פנים עגולות, מלאות ואדומות, עייפות וחולשה קיצוניות, ס?ט?ר?יו?ת (סימני מתיחה סגולים), לחץ דם גבוה, דיכאון וחרדה2,3,6,7

התרופה סיגניפור היא התרופה הראשונה “מכוונת מטרה” במחלת הקושינג. בישראל ישנם  17 חולים בקושינג נכון להיום אשר עד כה לא היה להם מענה. תרופה שלא היתה מותווית למחלה ספציפית זו ובה עשו שימוש בעבר, נפסלה לאחרונה לשימוש בישראל ובעולם. אישור סיגניפור בישראל והכנסתה לסל מהווה בשורה לחולים אלו.

רוב המטופלים שהשתתפו בניסוי הקליני בשלב III חוו ירידה מהירה ומתמשכת ברמות הקורטיזול הממוצעות ותת-קבוצה של מטופלים הגיעה לערכים נורמליים.

כאשר רמות הקורטיזול פחתו, הסימנים הקליניים העיקריים של המחלה השתפרו, כולל ירידות של לחץ הדם, רמת הכולסטרול, המשקל ומדד מסת הגוף.1

התרופה סיגניפור (Signifor) של נוברטיס נרשמה בישראל כתרופה הראשונה לטיפול במטופלים עם מחלקת קושינג. התרופה מיועדת למטופלים מבוגרים עם מחלת קושינג , אותם לא ניתן לנתח או שנותחו והניתוח נכשל. סיגניפור היא התרופה הראשונה המאושרת באיחוד האירופי (EU) וה FDA המכוונת לטיפול במחלת קושינג. התרופה תשווק בישראל בחודש הקרוב.

פרופ’ בנימין גלזר, מנהל השירות לאנדוקרינולוגיה ומטבוליזם בביה”ח הדסה, עין כרם, מציין שלמרות העובדה שמחלת קושינג נדירה, ורוב החולים הסובלים ממנה מטופלים בניתוח, עבור אלה שניתוח אינו אפשרי או נכשל, נכון להיום אין אפשרויות טיפוליות טובות אחרות.  עד עתה, אין תרופות שאושרו לשימוש בחולים אלה ותרופות שנעשה בהן שימוש למרות שלא אושרו לאינדיקציה הזו גרמו לתופעות לוואי רבות.  סיגניפור, אם כן, היא תוספת חשובה ביותר לכלים התרופתיים העומדים לרשותנו במאבק במחלה קשה זו.  במחלקה שלנו בביה”ח הדסה השתמשנו בסיגניפור בהצלחה רבה וללא תופעות לוואי משמעותיות בחולה אחד כחלק מהניסוי הקליני שפורסם לאחרונה.

האישור של האיחוד האירופי וה FDA  במהלך שנת 2012 מבוסס על נתונים ממחקר שלב III אקראי הגדול ביותר שבוצע באוכלוסיית חולים זו במטרה להעריך את הטיפול הרפואי במטופלים עם מחלת קושינג, הפרעה הנגרמת מעודף קורטיזול בגוף בגלל נוכחות גידול לא-סרטני ביותרת המוח1,2,3. אחרי ששה חודשים מתחילת המחקר, הרמות הממוצעות של קורטיזול חופשי בשתן (UFC) הגיעו לנורמה אצל 26.3% ו-14.6% מתוך 162 המטופלים שהוקצו באקראי לקבל סיגניפור 900 מק”ג ו-600 מק”ג בזריקה תת-עורית (sc) פעמיים ביום, בהתאמה. נקודת הסיום העיקרית, שהיא שיעור המטופלים אצלם רמת הקורטיזול החופשי בשתן הגיעה לנורמה אחרי ששה חודשים בלי להעלות את המינון יחסית למינון שהוקצה באקראי, הושגה במטופלים שטופלו ב-900 מק”ג פעמיים ביום4.

בנוסף, המחקר הוכיח שלרוב המטופלים שנשארו במחקר אחרי ששה חודשים (91 מתוך 103 מטופלים; 88%) הייתה ירידה כלשהי ברמה הממוצעת של קורטיזול חופשי בשתן5. הירידה החציונית הממוצעת ברמת קורטיזול חופשי בשתן הייתה 47.9% בשתי קבוצות הטיפול. הירידות ברמת קורטיזול חופשי בשתן היו מהירות ונשמרו עד סיום המחקר, כשרוב המטופלים חוו ירידה בחודשיים הראשונים4.

סך הירידות בסימנים הקליניים של מחלת קושינג, כולל לחץ דם, כולסטרול כללי, משקל ומדד מסת הגוף, נצפו אחרי ששה חודשים ושנים עשר חודשים במטופלים עם איזון מלא וחלקי של הרמה הממוצעת של קורטיזול חופשי בשתן, כשהירידות הגדולות ביותר נצפו במטופלים עם רמות קורטיזול חופשי בשתן ששבו לנורמה1,4.

סיגניפור מסווגת כתרופה יתומה עבור מחלת קושינג, מצב הפוגע ביותר מחמישה מכל 10,000 אנשים באיחוד האירופי, הסף עבור סיווג של תרופה כתרופה יתומה8,9. הסיגניפור אושרה הן ע”י הרשות האירופית והן ע”י FDA.

אודות מחלת קושינג

תסמונת קושינג היא הפרעה אנדוקרינית הנגרמת מעודף קורטיזול, הורמון חיוני המווסת את המטבוליזם, שומר על תפקוד הלב וכלי הדם ועוזר לגוף להגיב לסטרס. מחלת קושינג היא צורה של תסמונת קושינג, בה ייצור עודף של קורטיזול נגרם על-ידי אדנומה של יותרת המוח המפרישה הורמון אדרנוקורטיקוטרופי (ACTH). מדובר במחלה נדירה אך חמורה הפוגעת בערך במטופל אחד עד שני מטופלים למיליון בשנה. גישת הקו הראשון שהיא הגישה הטיפולית השכיחה ביותר עבור מחלת קושינג היא כריתה של הגידול בניתוח2,3,10.

אודות הניסוי הקליני PASPORT-CUSHINGS

PASPORT-CUSHINGS  זהו מחקר פרוספקטיבי, אקראי, כפול-סמיות, בשלב III אשר בוצע ב-68 אתרים ב-18 ארצות. במחקר הוערכו היעילות והבטיחות של סיגניפור בקרב 162 מטופלים מבוגרים עם מחלת קושינג מתמשכת או חוזרת ורמות קורטיזול חופשי בשתן גבוהות ביותר מפי 1.5 מהגבול העליון של הנורמה (ULN), וגם במטופלים עם אבחנה חדשה של מחלת קושינג, שלא היו מועמדים לניתוח4.

מטופלים עם היפרקורטיזוליזם (רמה גבוהה של קורטיזול בדם) ראשוני בינוני עד חמור הוקצו באקראי לקבלת זריקות תת-עוריות של סיגניפור במינונים של 900 מק”ג (n=80) או 600 מק”ג (n=82) פעמיים ביום. נקודת הסיום העיקרית הייתה שיעור המטופלים שהגיעו לרמות נורמליות של קורטיזול חופשי בשתן אחרי ששה חודשים בלי העלאת המינון יחסית למינון שהוקצה באקראי, והושגה במטופלים שטופלו ב-900 מק”ג פעמיים ביום4.

המטרה הראשונית של המחקר הושגה בכך שחלה נורמליזציה של רמות UFC ממוצעות ב- 26% וב- 15% מהחולים שטופלו באופן אקראי ב- 0.9 מ”ג וב- 0.6 מ”ג של Signifor בהתאמה, במשך 6 חודשים.

ההפחתה הממוצעת ב- UFC מנקודת ההתחלה ועד החודש השישי עמדה על כ- 47% בשתי קבוצות המינון. ירידה ב- UFC נצפתה לאחר חודש אחד של טיפול ב- Signifor ונמשכה לאורך כל חודשי הטפול, בקרב רוב החולים. כמו כן, 34% ו- 41% מהחולים חוו ירידה ב- UFC הממוצע מנקודת ההתחלה ברמה של מתחת ל 50% מעל הערך התקין בקבוצות ה- 0.6 מ”ג וה- 0.9 מ”ג בהתאמה.

במקביל נצפו: ירידה בלחץ דם, במשקל, במדד מסת הגוף ובהיקף המותנים במהלך המחקר.

אודות סיגניפור (פסיראוטיד)

סיגניפור® (פסיראוטיד) אושרה באיחוד האירופי (EU) וב FDA לטיפול במטופלים מבוגרים עם מחלת קושינג אותם לא ניתן לנתח או שנותחו והניתוח נכשל. עבור טיפול במחלת קושינג, סיגניפור נחקרה בצורה של זריקה תת-עורית (SC) פעמיים ביום וכרגע היא נבדקת בצורה של זריקה תוך-שרירית חד-חודשית לשחרור מושהה (LAR), כחלק מתכנית עולמית בשלב III. סיגניפור היא אנלוג של סומטוסטטין (SSA) המכוון לקולטנים מרובים, הנקשרת בזיקה גבוהה לארבעה מתוך חמישה תת-סוגים של קולטני סומטוסטטין (SST 1, 2, 3 ו-5)1,3,11.

אנשי מקצוע בתחום הרפואי יכולים לקבל מידע לגבי הניסויים הקליניים של נוברטיס עבור פסיראוטיד באתר www.pasporttrials.com.

מידע בטיחותי חשוב אודות סיגניפור

התוויות נגד לסיגניפור הן רגישות יתר לחומרים הפעילים הנמצאים בסיגניפור או לכל אחד מהחומרים הבלתי פעילים, וכן בחולים עם מחלת כבד חמורה .

שינויים ברמות הגלוקוז בדם דווחו לעתים קרובות במתנדבים בריאים ובמטופלים שטופלו בסיגניפור. יש להעריך את מצב איזון רמות הסוכר לפני התחלת טיפול בסיגניפור. יש לעקוב אחר המטופלים ולחפש היפרגליקמיה (רמה גבוהה של גלוקוז בדם). אם מתפתחת היפרגליקמיה מומלץ להתחיל לתת טיפול נוגד סוכרת או להתאים את המינון של טיפול כזה. יש לשקול להפחית את המינון או להפסיק את הטיפול אם ממשיכה להתקיים היפרגליקמיה לא מאוזנת. אחרי הפסקת הטיפול, יש לערוך ניטור גליקמי (למשל רמת גלוקוז בנסיוב בצום [FPG] או רמת המוגלובין מסוכרר [HbA1c]) בהתאם לנוהג הקליני.

מומלץ לבדוק תפקודי כבד לפני תחילת טיפול בסיגניפור ואחרי שבוע אחד, שבועיים, ארבעה, שמונה ושנים- עשר שבועות במהלך הטיפול ולאחר מכן בהתאם להתוויה הקלינית. יש להפסיק את הטיפול אם מתפתחים אצל המטופל צהבת, סימנים קליניים של ליקוי משמעותי בתפקוד הכבד, עלייה מתמשכת ברמת AST (אמינוטרנספראזות) או ALT (אלנין אמינוטרנספראז) פי חמש או יותר מהגבול העליון של הנורמה (ULN), או אם ALT או AST עולים פי שלושה מהגבול העליון של הנורמה עם עלייה בו-זמנית ברמת הבילירובין לרמה של יותר מפי שתיים מהגבול העליון של הנורמה.

יש לעקוב מקרוב אחר מטופלים עם מחלת לב ו/או גורמי סיכון לברדיקרדיה (דופק אטי). יש לנקוט זהירות במטופלים שיש להם מקטע QT מוארך או עלולים לפתח מצב זה. יש לתקן היפוקלמיה (רמה נמוכה של אשלגן בדם) או היפומגנזמיה (רמה נמוכה של מגנזיום בדם) לפני התחלת טיפול, ולאחר מכן לעקוב אחר המצב. יש לבצע אלקטרוקרדיוגרפיה לפני התחלת טיפול בסיגניפור ולאחר מכן בהתאם להתוויה הקלינית.

טיפול בסיגניפור גורם לדיכוי מהיר של הפרשת הורמון אדרנוקורטיקוטרופי (ACTH) במטופלים עם מחלת קושינג. יש לעקוב אחר המטופלים ולהדריכם כיצד לעקוב אחר סימנים ותסמינים של היפוקורטיזוליזם (רמה נמוכה של קורטיזול בדם). ייתכן שיהיה צורך לתת טיפול חלופי זמני בסטרואידים (גלוקוקורטיקואידים) ו/או להפחית את המינון של סיגניפור או להפסיק לתת אותה.

מומלץ לערוך מעקב אחר  כיס המרה והורמונים המופרשים מבלוטת יותרת המוח לפני התחלת טיפול, ולאחר מכן באופן תקופתי.

אסור להשתמש בסיגניפור בהריון אלא אם כן היא נחוצה בבירור. יש להפסיק להיניק במהלך טיפול בסיגניפור.

סיגניפור עלולה לפגוע באופן הפעולה של תרופות אחרות, ותרופות אחרות עלולות לפגוע באופן הפעולה של סיגניפור. יש לנקוט זהירות עם שימוש מקביל בתרופות בעלות טווח טיפולי צר המתפרקות בעיקר באמצעות CYP3A4, כגון ברומוקריפטין, ציקלוספורין, תרופות נוגדות הפרעות קצב או תרופות העלולות לגרום הארכת מקטע QT.

האירועים החריגים השכיחים ביותר (AE) (> 10%) עליהם דיווחו החוקרים לגבי סיגניפור היו שלשול, בחילות, היפרגליקמיה, אבנים בכיס המרה, כאבי בטן, סוכרת, תגובות במקום ההזרקה, עייפות ועלייה ברמת המוגלובין מסוכרר (HbA1c). רוב האירועים היו בדרגה 1-2. פרופיל הסבילות של סיגניפור היה דומה לפרופיל של אנלוגים אחרים של סומטוסטטין, למעט היפרגליקמיה ברמה גבוהה יותר1.

כתב ויתור

ההודעה הנזכרת לעיל כוללת ניסוחים הכתובים מתוך הסתכלות קדימה, אותם ניתן לזהות לפי מילים כמו “פוטנציאל”, “בשלבי”, או ביטויים דומים, או באמצעות דיונים מפורשים או מרומזים לגבי אישורים עתידיים לשיווק של סיגניפור או לגבי רווחים עתידיים שיופקו מסיגניפור. אין לייחס לניסוחים אלה משמעות מופרזת. ניסוחים כאלה הכתובים מתוך הסתכלות קדימה משקפים את הדעות הנוכחיות של ההנהלה לגבי אירועים עתידיים, וכוללים סיכונים ידועים ובלתי ידועים, אי-ודאויות וגורמים אחרים העלולים לגרום לכך שהתוצאות הממשיות שיתקבלו עם סיגניפור יהיו שונות במידה ניכרת מכל תוצאה, ביצוע או הישג עתידיים המבוטאים בפירוש או במרומז בניסוחים כאלה. אין ערבות לכך שסיגניפור, או גרסת השחרור המושהה שלה יאושרו למכירה, או לשימוש עבור התוויה נוספת כלשהי, בשוק כלשהו, או בזמן מסוים כלשהו. כמו כן אין ערבות לכך שסיגניפור תשיג רמות רווח מסוימות כלשהן בעתיד. ובמיוחד, ציפיות ההנהלה לגבי סיגניפור עשויות להיות מושפעות, בין השאר, מפעולות רגולטוריות בלתי צפויות או איחורים או תקנות ממשלתיות באופן כללי; תוצאות בלתי צפויות של ניסוי קליני, כולל נתונים קליניים חדשים בלתי צפויים וניתוחים נוספים בלתי צפויים של נתונים קליניים קיימים; לחצי תמחור של הממשלה, התעשייה והציבור הרחב; יכולת החברה להשיג או לקיים פטנט או הגנה אחרת על נכסים רוחניים קנייניים; תחרות באופן כללי; סוגיות ייצור בלתי צפויות. ההשפעה האפשרית על הגורמים הנזכרים לעיל יכולה להיות על הערכים המיוחסים לנכסים ולחבויות של קבוצת נוברטיס כמתועד במאזן המאוחד, וסיכונים וגורמים אחרים אליהם קיימת התייחסות בטופס 20-F הנוכחי שהוגש לרשות האמריקנית לניירות ערך (US Securities and Exchange Commission) ונרשם אצלה. אם יתממש אחד מהסיכונים האלה או תתממש אחת מאי-הוודאויות האלה, או אם הנחות בסיסיות יתבררו כשגויות, התוצאות בפועל עשויות להיות שונות במידה ניכרת מהתוצאות שקיימת ציפייה, סברה, הערכה או תקווה שיתקיימו. נוברטיס מספקת את המידע הכלול בהודעה זו לתקשורת נכון לתאריך זה ואינה מתחייבת לעדכן כל ניסוח הכתוב מתוך הסתכלות קדימה המופיע בהודעה זו לתקשורת כתוצאה ממידע חדש, אירועים עתידיים, או משהו אחר.

אודות נוברטיס

נוברטיס מספקת פתרונות בריאות חדשניים המיועדים לצרכים המתפתחים של מטופלים וחברות. חברת נוברטיס, שהמטה שלה נמצא בבזל שבשווייץ, מציעה תלקיט מגוון העונה על צרכים אלה באופן הטוב ביותר: תרופות חדשניות, טיפול בעיניים, תרופות גנריות החוסכות עלויות, חיסונים וכלי אבחון בשירות הרפואה המונעת, תרופות מדף ומוצרים המיועדים לבריאות בעלי החיים. נוברטיס היא החברה העולמית היחידה הנמצאת בעמדות מובילות בתחומים אלה. בשנת 2011, הפעולות המתמשכות של הקבוצה הובילו להשגת מכירות בסך 58.6 מיליארד דולר אמריקני נטו, בעוד כ-9.6 מיליארד דולר אמריקני (9.2 מיליארד, לא כולל עלויות פגימה ובלאי) הושקעו במחקר ופיתוח בקבוצה כולה. החברות בקבוצת נוברטיס מעסיקות עובדים בהיקף השווה ל-124,000 משרות מלאות, ופועלות ביותר מ-140 ארצות ברחבי העולם. למידע נוסף בקרו באתר http://www.novartis.com.

ביבליוגרפיה

Signifor® (pasireotide) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis; April 2012.

National Endocrine and Metabolic Diseases Information Service. US National Institutes of Health. Cushing’s Syndrome. Available at:

http://endocrine.niddk.nih.gov/pubs/cushings/Cushings_Syndrome_FS.pdf. Accessed March 2012.

Pedroncelli, A. Medical Treatment of Cushing’s Disease: Somatostatin Analogues and Pasireotide. Neuroendocrinology. 2010;92 (suppl1):120-124.

Colao, A. A 12-Month Phase III Study of Pasireotide in Cushing’s Disease. New Engl J Med. 2012; 366:32-42.

Tritos N., Biller, B. Advances in Medical Therapies for Cushing’s Syndrome. Discovery Medicine. 2012:13(69):171-179.

Newell-Price, J., et al. The Diagnosis and Differential Diagnosis of Cushing’s Syndrome and Pseudo- Cushing’s States. Endocrine Reviews.1998;19(5):647-672.

Bertanga, X., et al. Cushing’s Disease. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2009;23:607-623.

European Commission. The Centralized Procedure. Available at: http://ec.europa.eu/health/authorisation-procedures-centralised_en.htm. Accessed March 2012.

European Medicines Agency. Committee for Orphan Medicinal Products. Public Summary of Positive Opinion for Orphan Designation of Pasireotide for the treatment of Cushing’s Disease. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Orphan_designation/2009/10/WC500006176.pdf. Accessed March 2012.

Lindholm, J., et al. Incidence and Late Prognosis of Cushing’s Syndrome: A Population-Based Study. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(1):117-23.

US National Institutes of Health. Efficacy and Safety of Pasireotide Administered Monthly in Patients with Cushing’s Disease. Available at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01374906. Accessed March 2012.

# # #