מאת ד”ר בן פודה שקד

ממחקר חדש אשר הוצג בכנס השנתי ה-60 של ה-American Society of Human Genetics (ASHG) עולה כי קיים קשר חזק בין ווריאנט גנטי בגן Endoplasmic reticulum aminopeptidase 1 (ERAP1) הקשור בפסוריאזיס, ובין אלל ה-Human leukocytic antigen-C (HLA-C) בגן MHC המקודד לגלוקופרוטאינים.

לדברי קבוצת החוקרים הבריטים אשר מחפשים אתרים גנטיים חדשים הקשורים בסוספטביליות לפסוריאזיס, לא זו בלבד שמחקרם זה מספק ראיות למסלול פתוגנטי משולב בפסוריאזיס, הוא גם הראשון המדגים קשר עם אתר Genome-wide association study (GWAS).

פסוריאזיס הינה מחלת עור שכיחה, המופיעה בכ-2% מהאוכלוסיה. עד כה לא קיים ריפוי למחלה, אשר פעמים רבות עלולה לגרום למוגבלות. המחלה משמשת גם כמודל לחקר הפרעות דלקתיות באדם.

החוקרים מדווחים כי שלב גילוי ה-GWAS עירב נבדקים רבים מבריטניה ומאירלנד- למעלה מאלפיים חולי פסוריאזיס ולמעלה מ-5,000 נבדקים בריאים כקבוצת ביקורת. לדבריהם, נותחו יותר מ-500,000 פולימורפיזמים של נוקלאוטיד בודד (Single-nucleotide polymorphisms, SNPs), והתוצאות אישרו את כל תשעת האתרים אשר נקשרו במחקרים קודמים עם פסוריאזיס. החזק מבין אתרים אלו היה SNP rs10484554 בגן ה-HLA-C על גבי כרומוזום 6 (OR, 4.66; 95% CI = 4.23-5.13).

בנוסף, מצאו החוקרים שמונה אתרים חדשים הקשורים בפסוריאזיס, מהם שבעה אשר מכילים לפחות גן אחד הקשור בתפקוד מערכת החיסון. בהמשך, ביצעו החוקרים ניתוח של 16 אתרים נוספים אשר טרם נקשרו בפסוריאזיס קודם לכן, המכילים גנים חשודים נוספים. בשלב הרפליקציה של במחקר, נכללו חולים המייצגים שבע עוקבות אירופאיות בלתי תלויות (עם סך של כ-3,500 מקרים ו-5,500 נבדקים כקבוצת ביקורת).

מבין האתרים החדשים אשר נקשרו במחקר הנוכחי בפסוריאזיס, מציינים החוקרים כי IFIH1 מקודד לחלבון המעורר את שחרור האינטרפרון מלימפוציטים, IL28RA מקודד לרצפטור לאינטרפרון ו-ERAP1 מקודד לאמינופפטידאז המתווך את איכות הפפטידים הנקשרים למולקולות MHC Class I– סוג המולקולות המקודדות על ידי HLA-C.

החוקרים מוסיפים כי חלק מהגנים אשר נקשרו בפסוריאזים במחקרם זה קשורים גם למחלות אימוניות נוספות. כך למשל, הגן IFIH1 נקשר בסוכרת מסוג 1, הגן REL נקשר בדלקת מפרקים שגרונית, והגן ERAP1 נקשר ב-Ankylosing spondylitis.

החוקרים מציינים כי ביקשו בנוסף לבחון ראיות לקיומם של מספר סיגנלים בתוך אזור האסוציאציה. לדבריהם, שלושה מהאזורים החדשים שאותרו הראו ראיות שכאלו. מאחר ונמצאו סיגנלים רבים במספר מצומצם של מסלולים, בדקו החוקרים קשרים אפשריים בין ה-SNPs העיקריים בכל אחד מ-17 האזורים (מהם 9 שהיו ידועים קודם לכן ו-8 אשר אותרו ואושרו לראשונה בהקשר זה).

תוצאות ניתוח זה העלו ראיות חזקות לקיומו של קשר בין ה-SNP rs10484554 בגן HLA-C ובין ה-SNP rs27524 בגן ERAP1, הן בעוקבת הגילוי, הן בעוקבת הרפליקציה והן בעוקבה המשולבת. כאשר נבדק רק על פי הפנוטיפ, נמצא כי ל-SNP האמור בגן ERAP1 השפעה על הסוספטביליות לפסוריאזיס רק בקרב אנשים הנשאים לעותק אחד לפחות של אלל הסיכון HLA-C ב-rs10484554.

אופי האינטראקציה שנצפתה הינו די מרשים, טוענים החוקרים, ומעיד על כך שבהיעדר אלל הסיכון HLA-C, אין לגן ERAP1 השפעה.

החוקרים מציינים בנוסף כי עבור נבדקים שהינם הומוזיגוטיים GG ב-SNP בגן HLA-C, אין השפעה לגנוטיפ ה-ERAP1, ויחס הסיכויים המשוער לפסוריאזיס נותר קרוב ל-1. עבור הטרוזיגוטיים (HG) ב-SNP זה, הגנוטיפים GG, AG ו-AA מביאים ליחס סיכויים משוער של 4, 6, ו-9 בקירוב, בהתאמה. לבסוף, עבור הומוזיגוטים AA ל-HLA-C, נמצא כי אותם הגנוטיפים קשורים ביחס סיכויים של 8.5, 12 ו-17 בקירוב, בהתאמה.

החוקרים מסבירים כי ל-ERAP1 תפקיד בהצגת פפטיד ה-Class I, וכי מתווך וחותך פפטידים קטנים לפני הכרתם בידי מולקולות ה-MHC Class I. לדבריהם, פעמים רבות ישנו ויכוח אודות משמעות המונח Epistasis, המתייחס למקרים בהם קיומו של גורם אחד שולל את השפעתו של אחר. הדבר מכונה פעמים רבות אפיסטאזיס איכותי, הם מבהירים, וזו התופעה שנצפתה במחקר הנוכחי.

מומחה בתחום אשר נכח בכנס ונתבקש להגיב לפרסום הדברים טוען כי זוהי הפעם הראשונה בה ישנו מידע GWAS התומך בקיומו של אפיסטאזיס.

מתוך הכנס השנתי ה-60 של ה-American Society of Human Genetics (ASHG) אשר נערך בוושינגטון DC בחודש נובמבר 2010.

לידיעה במדסקייפ