מאת ד”ר נגה ליפשיץ

בגיליון ספטמבר 2010 של ה- Cancer Prevention Research, פורסמו מחקר קליני ומחקר חיות שבחנו את ההשפעה של Metformin על הסיכון לסרטן. מהתוצאות עולה כי התרופה עשויה למנוע את ההתפתחות של נגעים טרום-ממאירים במעי הגס והרקטום, וכי היא עיכבה התפתחות של סרטן ריאה בעכברים. באותו הגיליון פורסמה גם סקירה ספרותית על מטפורמין ותרופות אחרות מקבוצת הביגואנידים באונוקולוגיה.

המחקר ההומאני שפורסם נערך ביפן, במטרה להעריך את ההשפעה של מטפורמין על הופעת Rectal aberrant crypt foci (ACF). המחקר כלל 26 משתתפים לא-סוכרתיים עם ACF ידוע. החוקרים חילקו את המשתתפים באקראי לקבלת טיפול בן חודש במטפורמין במינון 250 מ”ג/יום (n=12), או לקבוצת ביקורת ללא טיפול (n=14). המשתתפים עברו בדיקת קולונוסקופיה בעת ההצטרפות ולאחר סיום הטיפול, על מנת להעריך את מספר ה-ACF. כמו כן בדקו החוקרים את פרוליפרציית תאי האפיתל במעי באמצעות ה- proliferating cell nuclear antigen labeling index, ואת פעילות האפופטוזיס בתאים, באמצעות Terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick-end labeling.

מתוצאות המחקר עולה כי בהשוואה לתחילת המחקר, לאחר חודש טיפול מספר ה-ACF ירד בקבוצת הטיפול, ואילו בקבוצת הביקורת הוא נותר ללא שינוי. כמו כן, בקבוצת הטיפול נצפתה ירידה מובהקת ב- Proliferating cell nuclear antigen index של תאי אפיתל המעי, והפעילות האפופטוטית נותרה ללא שינוי.

החוקרים מדווחים כי במחקר לא נצפו תופעות לוואי במהלך הטיפול בתרופה, כולל חמצת לקטית, היפוגליקמיה או שלשול.

לאור התוצאות כותבים החוקרים כי זהו המחקר הראשון אשר הדגים כי מטפורמין דיכא את שגשוג תאי האפיתל ואת יצירת ה-ACF במעי. הם מסכמים כי התרופה עשויה לסייע במניעת התפתחות של סרטן המעי הגס והרקטום.

המחקר השני הינו מחקר אמריקאי, שבחן את ההשפעה של מטפורמין על מניעת סרטן ריאה הקשור לעישון במודל עכברים. החוקרים כותבים כי אחד האירועים החשובים הראשונים במהלך התפתחות של סרטן ריאה הקשור לעישון, הוא הפעלה של מסלול ה- mammalian target of rapamycin (mTOR). הם מסבירים כי מטפורמין משפעל פרוטאין קינאז (AMP-activated protein kinase, AMPK), אשר עשוי לעכב את מסלול ה-mTOR, ובכך למנוע התפתחות של ממאירות זו.

החוקרים חשפו עכברים ל-4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK), שהינו קרצינוגן המצוי בטבק. לאחר מכן קיבלו העכברים מטפורמין פומי (באמצעות מי השתיה).

מתוצאות המחקר עולה כי לאחר 12 שבועות (המהווים כ-10% מתוחלת החיים של העכבר) נצפתה ירידה של 33% בהתחלקות תאי הגידול וירידה של 34% בגודל הגידול בעכברים שטופלו במטפורמין. לעומת זאת, כל העברים שלא טופלו במטפורמין פיתחו סרטן ריאה הקשור לקרצינוגן הטבק. החוקרים מוסיפים כי באופן כללי, צמצם הטיפול בתרופה את עומס הגידול ב-53%, כאשר ריכוז התרופה היציב בפלזמה היה ברמות מתאימות לבני אדם.

עם זאת, בריכוזים אלו נצפה עיכוב מינימאלי של מסלול ה-mTOR בגידולי הריאה. בשלב זה  קיבלו העכברים את התרופה במתן אינטרא-פריטונאלי, על מנת להשיג ריכוזים גבוהים יותר של מטפורמין. החוקרים מדווחים כי ריכוזי התרופה בפלזמה היו גבוהים יותר לאחר הזרקה אינטרא-פריטונאלית, לעומת לאחר המתן הפומי. הם מציינים כי ברקמת הכבד של העכברים נצפה עיכוב של AMPK ושל מסלול ה-mTOR. לעומת זאת, ברקמת הריאה של העכברים לא נצפה עיכוב של AMPK, אך עם זאת נצפה עיכוב של מסלול ה-mTOR ושל סמני גדילה וחלוקת תא נוספים, כולל עיכוב של זרחון הרצפטור IGF-1R/IR. בעכברים שטופלו במטפורמין אינטרא-פריטונאלי למשך 12 שבועות, נצפתה ירידה של 72% בעומס הגידול.

לאור תוצאות המחקר מעריכים החוקרים כי מטפורמין הוביל לעיכוב ההתפתחות של גידול ריאה הנגרם מקרצינוגן הטבק, הן במתן פומי והן בהזרקה אינטרא-פריטונאלית. הם משערים כי מנגנון הפעולה של התרופה מערב שחרור הורמונים מהכבד, ומתכננים כעת מחקר קליני בנושא.

בסקירת הספרות שפורסמה, מסביר הכותב כי מטפורמין משפיע על מטבוליזם האנרגיה התאי, בניגוד להשפעה הרעילה הישירה של כימותרפיה או הקרנות על התאים. כמו כן, במטופלים מסויימים ובייחוד בחולי סוכרת, מטפורמין עשוי לצמצם את רמתם של הורמוני גדילה שונים, כולל אינסולין.

במאמר מערכת שפורסם בתגובה, נכתב כי ייתכן ומטפורמין מעכב את התפתחות הגידול באמצעות צמצום של רמות האינסולין וה-IGF-1. הכותבים ציינו כי מדובר בתרופה וותיקה שאינה משווקת תחת פטנט יותר, ועל כן עלול לעלות קושי בגיוס המימון למחקרים הקליניים.

Cancer Prev Res (Phila Pa). 2010;3:1049-1052

Cancer Prev Res (Phila Pa). 2010;3:1060-1065

Cancer Prev Res (Phila Pa). 2010;3:1066-1076

Cancer Prev Res (Phila Pa). 2010;3:1077-1083

לידיעה במדסקייפ