בחולים עם קוליטיס כיבית בדרגה בינונית-עד-חמורה שקיבלו טיפול אינדוקציה ב-Ritlecitinib או Brepocitinib תועד שיפור משמעותי במספר מדדים במחקר בשלב 2b להערכת שני התכשירים הניסיוניים, כך עולה מנתונים שפורסמו בכתב העת Clinical Gastroenterology and Hepatology.

ברקע למחקר מסבירים החוקרים כי Ritlecitinib הינו מעכב כפול הפועל באופן סלקטיבי כנגד JAK3 (או Janus Kinase 3) וכנגד משפחת TEC של טירוזין קינאז, בעוד ש-Brepocitinib הינו מעכב כפול של  TYK2 (או Tyrosine Kinase 2) ושל JAK1.

שני התכשירים הדגימו יעילות ופרופיל בטיחות מקובל בטיפול באלופציה אראטה ודלקת מפרקים שגרונית ומצויים כעת בשלבי בחינה לטיפול בויטיליגו, מחלת קרוהן וקוליטיס כיבית. ההבדלים בפרופיל הפעולה של שני התכשירים בהשוואה למעכבי JAK אחרים עשויים לסייע בהבנה טובה יותר של מסלולי הפעולה הללו בחולים עם קוליטיס כיבית.

בחלק ממחקר VIBRATO בשלב 2b, 317 חולים עם קוליטיס כיבית פעילה בדרגה בינונית-עד-חמורה חולקו באקראי לשלב אינדוקציה בן שמונה שבועות במהלכו קיבלו טיפול פומי ב- Ritlecitinib פעם ביום (20, 70, או 200 מ”ג), Brepocitinib פעם ביום (10, 30, או 60 מ”ג) או פלסבו תואם.

לאחר שמונה שבועות, בהשוואה לפלסבו, הטיפול ב- Ritlecitinib או Brepocitinib לווה במדד Total Mayo Score ממוצע נמוך יותר ושיעורים גבוהים יותר של הפוגה קלינית, שיפור אנדוסקופי והיסטולוגי וריפוי של הרירית.

עם שתי התרופות תועד שיפור תלוי-מינון במרבית המדדים, כאשר התועלת  הגדולה ביותר תועדה עם המינון הגבוה ביותר.  לדוגמא, מדד Total Mayo Score הממוצע המתוקן לפלסבו לאחר שמונה שבועות עמד על 4.6- עם Ritlecitinib במינון 200 מ”ג (p<0.001) ועל 3.20- עם Brepocitinib במינון 60 מ”ג (p<0.001). שני התכשירים הדגימו התחלת השפעה מהירה, עם השפעות משמעותיות על מדד Partial Mayo Score לאחר שבועיים של טיפול בלבד.

שיעורי הפוגה קלינית מותאמת לאחר שמונה שבועות (תוצא סיום משני עיקרי) עמדו על 36% מהחולים תחת Ritlecitinib במינון 200 מ”ג ועל 25.5% מאלו שטופלו ב-Brepocitinib במינון 60 מ”ג ( בהשוואה ל-0% בזרוע הפלסבו).

שיפור היסטולוגי ואנדוסקופי, תגובה קלינית, ריפוי רירית ותוצאים לפיו דיווח המטופלים לפי שאלון Inflammatory Bowel Disease Questionnaire הדגימו דפוס דומה, עם עליה תלוית-מינון בהשפעת הטיפול במרבית המדדים לאחר שמונה שבועות בהשוואה לפלסבו.

שני התכשירים נסבלו היטב עם פרופיל בטיחות סביר בטווח הקצר. לא תועדו ממצאים משמעותיים קלינית בכל המדדים המעבדתיים שנבחנו. האירועים החריגים היו ברובם בדרגה קלה.

זיהומים תועד ב-8.7% מהחולים שטופלו ב- Ritlecitinib וב-16.9% מאלו שטופלו ב-Brepocitinib בהשוואה ל-4% מהחולים בזרוע הפלסבו. לא תועדו מקרים חמורים של זיהום הרפס זוסטר.

חולה אחד שטופל ב- Ritlecitinib אובחן עם אוטם לבבי והלך לעולמו וחולה אחד טופל ב-Brepocitinib אובחנו עם פקקת עורק היקפי. שני המקרים הוגדרו ככאלו שאינם קשורים לתרופת המחקר.

מאחר ומעכבי JAK מלווים בסיכון מוגבר לאירועים קרדיווסקולאריים מג’וריים ותרומבואמבוליזם ורידי, החוקרים קוראים להשלים מחקרים גדולים יותר להערכת Ritlecitinib ו-Brepocitinib על-מנת להבין את פרופיל הבטיחות המלא של תרופות אלו.

Clin Gastroenterol Hepatol. Published online January 5, 2023

לידיעה במדסקייפ