אסתמה (Asthma), הינה מחלה נפוצה. שיעורה באוכלוסיה המבוגרת, נע בין 5 ל-12 אחוזים. בארצות הברית לבדה, חולים יותר מ200,000 בוגרים, מספר האישפוזים עומד על חצי מיליון בשנה. מספר הפניות למיון מגיע עד ל-2 מיליון בשנה.

כמות הפניות לרופא הראשוני מגיעה ל10 מיליון ביקורים בשנה. מחלת האסתמה אף גורמת למותם של קרוב ל-5000 אנשים בכל שנה.  מסיבות לא ברורות, שיעור האסתמה בנשים ובשחורים גבוה יותר, כך גם, מספר ההתקפים הממוצע.  במהלך שני העשורים האחרונים, שיעור המחלה כמעט והוכפל כמו גם מספר הפניות לרופא בשל כך. שיעור המוות מאסתמה עלה גם הוא, אך במידה פחותה. כלל ההוצאות השנתיות בארה”ב על אסתמה, מסתכמות ב- 11 מיליארד דולרים.

מבחינה קלינית, מאופיינת המחלה, בהתקפי צפצופצים, Wheezing, קוצר נשימה, ושיעול, בד”כ ביחד עם חסימה הפיכה של דרכי האויר, בדרגות חומרה שונות. רוב החולים גם מגלים רגישות יתר במבחן תגר עם מטהכולין (Metacholine) או היסטמין (Histamine). 

הבסיס הפתופיזיולוגי (PathoPhysiology) של המחלה, הוא דלקת כרונית של דרכי הנשימה, עם הסננה של אאוזונופילים (Eosinophils), תאי פיטום ולימפוציטים מסוג T עם CD ארבע, המפרישים ציטוקינים של תאי T Helper מסוג 2, כמו אינטרלוקין (InterLeukin) 4,5 ו-13.

לעומתם, בעיקר באלו עם אסתמה כרונית קשה, התא השולט בתהליך הדלקת הוא הנויטרופיל (Neutrophil).  שינוי נוסף המופיע באסתמה כרונית קשה, הוא הפרעה במבנה דרכי האויר. אז נמצא, שגשוג של שריר חלק, עיבוי ממברנת (Membrane) הבסיס, הפרשת כיח מרובה וקילוף שכבת האפיתל (Epithel).

נכון הוא, שהלוקים באסתמה, נוטים ללקות גם באלרגיות שונות ונוטים לאטופיו?ת (Atopy), אולם אין הדבר מחויב המציאות ולכן היעדר נטיות אלו אינה שוללת אבחנה של אסתמה.

במהלך עשרים השנים האחרונות, ההבנה של המנגנונים המעורבים במחלת האסתמה, הביאה לפיתוחם של טיפולים תרופתיים חדשניים. ביניהם, סטירואידים (Steroids) בהשאפה, וביטא אגוניסטים (Beta Agonist) ארוכי טווח,  וחומרים הפוגעים ביצירת הלויקו-טריאן ((Leuko Triene, תכשירים משולבים, ותכשירים מונוקלונאליים (MonoClonal), כנגד IGE.

בעוד כל הטיפולים הללו מביאים לשיפור מה בתיפקודי הריאות, אין זה כלל ברור, מהי השפעתם ארוכת הטווח במניעת תהליך ההחמרה של המחלה.

החמרה במחלה או אקסצרבציה (Exacerbation), הינה אחד מהקריטריונים החשובים ביותר בבדיקת יעילות הטיפול במחקרים קליניים.

זוהי תקופת הזמן בה החולה, יפנה לחדר המיון, יתאשפז ואפילו עלול למות.

מזוית אחרת, בעת החמרה, החולה נתון ללחץ נפשי וכלכלי גבוה, נפגמת איכות חייו, ופוחתת יכולת ההשתכרות שלו.

מנקודת מבט החברה והמשק, העלות הגדולה של מחלת האסתמה, קרוב למחצית מסך ההוצאות באסתמה, היא בעת התקפי החמרה. יתר על כן, 80% מסך ההוצאות על אסתמה, מוצאות על הלוקים בתדירות גבוהה בהתקפים, כאשר קבוצת חולים זו מהווה, רק 20% בלבד מכלל הלוקים באסתמה, מקרה קלאסי של חוק פארטו הידוע…

לכן ברור מדוע מניעת התקפי ההחמרה, הינה מטרה חשובה בניהול מחלת האסתמה.

המחקר ניתח את כל המאמרים אשר פורסמו במאגרי הנתונים העיקריים, משנת 1980 ועד ל-2004, אשר בדקו את הטיפולים שהוזכרו קודם לכן, במבוגרים הלוקים באסתמה. נאספו רק מחקרים אקראיים ומבוקרים, Randomized Controlled Trials, אשר בדקו את השפעת הטיפול על התקפי החמרה ועקבו אחר המטופלים לתקופה העולה על 3 חודשים.

רוב המחקרים הגדירו התקף החמרה כאפיזודה, הדורשת טיפול בסטרואידים פומיים או במתן תוך ורידי, ביקור בחדר המיון, אישפוז או ירידה של 25 עד 30 אחוזים בבדיקת ה-Peak Flow המבוצעת שני בקרים רצופים לפחות.

במחקרים שבדקו טיפול בסטרואידים בהשאפה, נמצא שהללו משפרים את תיפקודי הריאה ומפחיתים את עוצמת סימני המחלה. בסה”כ בהשוואה לפלצבו או לביטא אגוניסטים ארוכי טווח, מפחיתים הסטרואידים בהשאפה את תדירות התקפי ההחמרה בכמחצית. התועלת נמצאה בעיקר במחקרים קצרי טווח.

במחקרים שהשוו טיפול במינון גבוה, כלומר שווה ערך ל-500 מיקרו גרם ליום או יותר של בקלומתאזון (Beclamethazone), לטיפול במינון נמוך לפחות פי שתיים, נמצא שהמינון הגבוה מפחית עוד יותר את תדירות התקפי ההחמרה.

לסטרואידים בהשאפה השפעה גם על ה-FEV One ונמצא שהטיפול בהם משפר ערך זה בכ300 מ”ל לאחר שלושה חודשים. עם זאת יש לציין שבמחקרים ממושכים יותר, נמצא שהשיפור בFEV One לאחר חצי שנה של טיפול בסטירואידים היה נמוך יותר.

חסמי הביטא ארוכי הטווח, מפחיתים את תדירות התקפי ההחמרה רק בכ-25 אחוזים, בהשוואה לפלציבו, ואילו בהשוואת ביטא אגוניסטים ארוכי טווח לקצרי טווח, התועלת עוד פחותה מזאת. וכצפוי, ביטא אגוניסטים נמצאו כמשפרים את ה-FEV One.

הוספת ביטא אגוניסטים ארוכי טווח לסטרואידים בהשאפה, במטופלים שבהם נמשכו סימני המחלה גם לאחר טיפול בסטרואידים במינון נמוך, הפחיתה, עוד יותר מסטרואידים בלבד,  את תדירות התקפי ההחמרה.

תוספת חסמי הביטא ארוכי הטווח לסטרואידים בהשאפה, הפחיתה ב-25% נוספים את תדירות התקפי ההחמרה.

חשוב לציין שתוספת חסמי הביטא הביאה לתוצאה טובה יותר מאשר הכפלת מינון הסטרואידים. נציין גם, שאם היה זה הטיפול הראשון של החולה בסטרואידים, אזי תוספת חסמי הביטא, לא הועילה.

לכן, באופן כללי, ניתן לקבוע שתוספת ביטא אגוניסטים ארוכי טווח, נשמרת לאלו הממשיכים לגלות את סימני המחלה גם עם טיפול בסטרואידים במינון נמוך.

כמו כן חשוב להדגיש שאין תועלת בטיפול בביטא אגוניסטים ארוכי טווח בלבד, בלא טיפול נוגד דלקת כלשהו.

התרופות המשפיעות על הווצרות הלויקוטריאן או החוסמות את הקולטן שלו גם כן מועילות בהפחתת תדירות התקפי ההחמרה ומורידות שיעור זה בכ-40 אחוזים. הן גם משפיעות לטובה על ה-FEV one הנמדד בבוקר, אך אין הן מועילות באותה מידה כמו הסטרואידים בהשאפה.

חשוב להזכיר, שגיל המשתתפים במחקרים שבדקו חומרים אלו, היה נמוך בצורה משמעותית מגיל המשתתפים במחקרים על חסמי הביטא ארוכי הטווח ןהסטרואידים בהשאפה. לעומת זאת, במספר מחקרים שהשוו תרופות המשפיעות על הלויקוטריאן בהשוואה לביטא אגוניסטים ארוכי טווח, שניהם בשילוב עם סטרואידים בהשאפה, נמצא יתרון קל, אך לא מובהק סטטיסטית, לשילוב של חסמי הביטא ארוכי הטווח על הטיפול בתרופות המשפיעות על הלויקוטריאן.

הטיפול בנוגדן מונוקלונאלי, רקומביננטי (Monoclonal Recombinant, ) לIGE, בשילוב עם סטרואידים בהשאפה, הביא להפחתה של 45 % בתדירות התקפי ההחמרה, במהלך שלושה עד ארבעה חודשים של טיפול. כמו כן השיג הטיפול הפחתת או הפסקת הטיפול בסטרואידים, כשמשך יעילות הטיפול נשמר למשך 12 שבועות.

מכיוון שמחקרים אלו בוצעו בלוקים באסתמה עם מבחן מטלית חיובי לפחות לשני אלרגנים (Allergens), עונתיים ונפוצים, כמו גם רמת IGE מוגברת, לא ניתן להמליץ על הטיפול הזה בלוקים באסתמה בלא מאפיינים אלו. הטיפול בנוגדנים לIGE, הביא גם לשיפור, אמנם קטן, ב-FEV One.

באסתמה, קיים תהליך דלקתי של דרכי האויר, הנובע מתגובה לאלרגנים, וגורם לירידה בתפקוד דרכי הנשימה.

סטרואידים הינם נוגדי דלקת יעילים אך לא ספציפיים. נראה שסטרואידים הינו הטיפול היעיל ביותר לסימני המחלה ולשיפור תיפקודי הריאה. מכיוון שתהליכי דלקת נמצאים גם במחלה בחומרה קלה, מומלץ הטיפול סטרואידים בהשאפה, כקו ראשון לכל מי שנזקק ליותר מהשאפה נדירה של ביטא אגוניסטים קצרי טווח.

באסתמה עם פגיעה בינונית עד קשה בתפקודי הריאה, סטרואידים במינון גבוה יותר, מועילים אף יותר במניעת התקפים. אולם תמיד יש לשקול את הסיכון מול התועלת מסטרואידים בהשאפה,שכן  כבר תוארו ותועדו תופעות הלואי הכוללות: פגיעה בצפיפות העצם, שברים בירך, קטאראקט (Cataract) גלאוקומה (Glaucoma), עור פגיע, ודיכוי של האדרנלים (Adrenal).

למרות זאת, כדאי לציין שקיימים מס’ מחקרים אשר לא הצליחו להוכיח פגיעות אלו כתוצאה מהטיפול, בעיקר על רקע זמן המעקב הקצר מידי כדי לבחון סיכונים אלו.

בכל מקרה, חשוב מאוד להדריך את החולה להשתמש ב-SPACER, ולשטוף את הפה לאחר כל שימוש במשאף. 

כאמור, ביטא אגוניסטים ארוכי טווח ינתנו רק בתוספת לסטרואידים.  בחולים עם מחלה קלה שאינם יכולים או אינם מעוניינים בטיפול בסטרואידים, ניתן להחליפם בחומרים המשפיעים על הלויקוטריאן. אמנם חומרים אלו אינם יעילים כסטרואידים, אך נמצא שגם הם מפחיתים את תדירות ההתקפים.

למרות שמאמר זה התמקד בטיפולים תרופתיים חשוב לזכור שטיפולים לא תרופתיים, חשובים גם הם, ביניהם ניטור עצמי של FEV One, הדרכה, ושמירה על סביבה נקייה מאלרגנים. חשוב מאוד, גם להמליץ על הפסקת עישון ועל ירידה במשקל.

לסיכום: תוצאות מחקרים רבים, תומכות בטיפול בסטרואידים בהשאפה במינון נמוך כקו ראשון במבוגרים הלוקים באסתמה, אשר השימוש הנדיר במרחיבי סמפונות קצרי טווח, אינו מספיק להם.

באלו בהם נמשכים התסמינים למרות מתן סטרואידים בהשאפה, ניתן להוסיף ביטא אגוניסטים ארוכי טווח. לחלופין, ניתן להעלות את מינון הסטרואידים בהשאפה, למרות שבשיטה זו הסיכון לתופעות לוואי גובר. בחולים צעירים אשר לא יכולים או לא מעוניינים ליטול טיפול בסטרואידים, טיפול יחיד בחומרים המשפיעים על הלויקוטריאן, אפשרי, ואולם כטיפול בודד, טיפול זה יעיל פחות מאשר טיפול בודד בסטרואידים בהשאפה.

למאמר

Pharmacological Management to Reduce Exacerbations in Adults With Asthma Don D. Sin, MD, MPH. JAMA 2004;292:369-376