מאת ד”ר בן פודה שקד

ממחקר חדש אשר בוצע בידי קבוצת חוקרים ישראלים ובראשם פרופ’ אריאל דרבסי מהמכון למדעי החיים, האוניברסיטה העברית בירושלים, ואשר פורסם בגיליון אוגוסט של ירחון Genome Research עולה כי קיים קשר בין וריאנטים של גן CACNG2 ובין האופן בו חווים חולים כאב כרוני לאחר ניתוח לסרטן השד. בעבר נמצא כי גן זה מקודד לחלבון Stargazin, המעורב ברצפטורים מסוג Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid (AMPA)-type glutamate receptors, ויתכן וגם במרכיב של תעלות סידן הקשורות במחלת האפילפסיה. לדברי החוקרים, ממצאיהם החדשים תורמים לידע הקיים אודות הפיזיולוגיה של כאב נוירופתי וטיפוליו האפשריים.

החוקרים מזכירים כי מחקרים קודמים עשו שימוש במודל עכבר של כאבי גפת פנטום ו-Anesthesia dolorosa, בהם העכבר שורט ונושך כפה אחורית שעברה דנרבציה, תגובה התנהגותית המכונה ‘אוטוטומיה’ (Autotomy), והנתפשת כתגובה ל’תחושות לא-נעימות של גפת פנטום’. השוני בתגובה זו בין זנים שונים של עכברים, ואפילו בין עכברים מאותו זן, מופה לאזור המצוי על גבי כרומוזום 15. במחקר הנוכחי, עשו החוקרים שימוש בטכניקות חדישות של fine-mapping לצמצום הטווח של 155 גנים אפשריים באזור זה, באופן שהוביל לאיתור הגן CACNG2 כאחראי לכך.

החוקרים מסבירים כי לצורך מחקר זה נעזרו במגוון כלים על מנת לדרג את הגן המועמד הסביר ביותר כאחראי לפנוטיפ הכאב, שהינו פנוטיפ שקשה לחקרו (בהשוואה לכאלו ישירים יותר).

בעקבות אנליזת הביטוי הגנטי בעכברים שעברו פגיעה עצבית לעומת כאלו שעברו ניתוח דמה, נמצאו 21 גנים מבין 155 הגנים המועמדים אשר הביטוי שלהם הושפע בצורה משמעותית (p=~0.05 לאחר תקנון להשוואות מרובות). בהשוואת החיות עם התנהגות אוטונומית גבוהה לעומת נמוכה, אותרו 10 גנים עם ביטוי שונה משמעותית. החוקרים מסבירים כי רק הגן CACNG2 מצוי היה בשתי רשימות אלו. הגן הראה ירידה של פי 3.78 בביטוי בעכברים שעברו פגיעה עצבית (p=3×10−31) וירידה של פי 2.00 בעכברים עם התנהגות אוטונומית גבוהה לעומת כאלו עם התנהגות אוטונומית נמוכה (p=3×10−4).

החוקרים מציינים כי תהליך דירוג הגנים המועמדים העלה את CACNG2 כסביר ביותר. עם זאת, גם אז היה עדיין צורך לעשות שימוש בסט כלים נוסף לרבות הערכה פונקציונאלית של עכברים מוטנטים לגן זה לצד מחקרים בבני אדם במטרה לבסס בצורה ודאית את הקשר בין CACNG2 ובין כאב.

המחקר בבני אדם כלל 549 נשים יהודיות עם סרטן השד אשר עברו כריתת שד חד-צדדית חלקית או מלאה, אשר גויסו למחקר בממוצע 6.6 שנים לאחר הניתוח. הטיפול שעברו הנשים כלל כריתת שד (מסטקטומיה) ב-54.3%, כריתת גוש בשד (למפקטומיה) ב-45.7%, כימותרפיה ב-51.4%, רדיותרפיה ב-38.8%, ו/או טיפול הורמונאלי ב-32.1%. כל החולות עברו הסרה של בלוטות לימפה אקסילריות. החוקרים מציינים כי 215 מהנשים דיווחו על כאב כרוני וכי לא כך היה עבור 334 הנשים הנותרות. דגימות דם של 30 מ”ל נלקחו לצורך הפקת DNA ואנליזה גנומית.

החוקרים מדגישים כי פחות כאב ופרקי זמן קצרים יותר של כאב בתר-ניתוחי דווחו בקרב נשים אשר לא טופלו בכימותרפיה, אשר עברו כריתת שד מלאה או אשר מוצאם יהודי אשכנזי.

החוקרים מוסיפים כי מבין 12 פולימורפיזמים של נוקלאוטיד בודד (Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs) שנותחו בגן ה-CACNG2, חמישה הדגימו קשר משמעותי עם כאב נוירופתי (p value, 0.02, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05). בנוסף, שלושה מבין ה-SNPs בגן זה היוו ‘ליבה’ אשר ניתן לטענתם לייחסה לסוספטביליות מוגברת לכאב (יחס סיכויים, 1.65; p=0.001). הם מציינים כי גם כאשר הוגבל ניתוח הנתונים ל-319 הנשים ממוצא אשכנזי, נשמרה המובהקות הסטטיסטית של ממצא זה (OR, 1.51; p=0.031).

בעבודתם זו מונים החוקרים מספר השלכות חיוביות של איתור הגן CACNG2 כגן לסוספטביליות לכאב. ראשית, הדבר תומך לדבריהם בתפקיד של גורמים גנטיים בסוספטביליות לכאב כרוני לאחר פגיעה עצבית, ועשוי לפיכך לצמצם את הסטיגמה שקשורה בחשדות בלתי מבוססים למעשי רמאות או העמדת פני חולה (malingering). שנית, תוצאות המחקר שבוצע בבני אדם מאשרות לטענתם את המודלים הקיימים בעכברים לשם חקר הכאב הנוירופתי. שלישית, ידע רב יותר על השפעת הגן CACNG2 על כאב נוירופתי עשוי להרחיב את ההבנה המדעית של הפיזיולוגיה של כאב בכלל.

החוקרים מציינים כי גורמים סביבתיים משפיעים אף הם על כאב כרוני. כך למשל, עכברים אשר גודלו בקבוצות מראים רמות גבוהות יותר של התנהגות אוטוטומית. רמות גבוהות יותר של דחק הן ההסבר הסביר ביותר לכך לדבריהם, אם כי הדבר טרם הוכח. הם מסבירים כי דחק הינו גורם ידוע ומוכח למיגרנות כרוניות, למשל, ומוסיפים כי גידול חולדות ממין זכר אשר עברו פגיעה עצבית בכלוב יחד עם חולדות ממין נקבה הביא לירידה בהתנהגות האוטוטומית (פחות דחק, ולפיכך פחות כאב, הם מבהירים).

מומחה מתחום חקר הכאב אשר נתבקש להגיב לפרסום הדברים מציין כי ההשפעות החברתיות על אוטוטומיה הינן מעניינות מאעוד, אולם עד כה אינן ברורות לחלוטין. עם זאת, הוא מדגיש כי CACNG2 אינו הגן הראשון אשר נקשר בכאב, וכי לא צפוי להיות האחרון. למרבה הצער, הוא מוסיף, נראה כי יתכנו גנים רבים, אפילו מאות גנים רלוונטיים, ועל מנת לנסות ולנבא יהיה צורך להכיר את מרביתם, דבר שיצריך עשרות שנים נוספות של מחקר לדבריו. מאידך, הוא טוען כי בכל פעם שמזוהה גן נוסף בהקשר זה, הרי שהדבר מהווה בעבור חברות התרופות יעד חדש לפיתוח תרופות.

החוקרים מסכימים כי יש צורך בהמשך המחקר בתחום בטרם ניתן יהיה ליישם ממצאים אלו בעשייה הקלינית, וכי יהיה צורך בהקדמות משמעותית בטרם נוכל לנבא עבור הפרט פרה-דיספוזיציה לכאב כרוני בעקבות ניתוח. עם זאת, שיקולים אלו יהיו חשובים לדבריו בבחירת ניתוחים אלקטיביים, או אפילו בבחירת סוג הניתוח. הם מסבירים כי מאחר וכאב נוירופתי נגרם על ידי פגיעה עצבית, הרי שיתכן והמנתחים יקדישו תשומת לב יתרה בניסיון להימנע מפגיעה כזו בחולה הידוע כבעל נטייה גנטית לפתח כאב עצבי.

Genome Res 2010

לידיעה במדסקייפ