המאמר מתחיל בסיפור מקרה המדגיש את שכיחות הבעיה הקלינית, מציג מספר אסטרטגיות טיפוליות, סוקר הנחיות קליניות ומסיים בהמלצות הקליניות של המחבר.

בת 70 מגיעה לבדיקה שגרתית. ברקע יתר לחץ דם מזה שנים רבות. מטופלת ב-: אתנולול (נורמיטן) 100 מ”ג ליום, הידרוכלורותיאזיד 12.5 מ”ג ליום (חצי דיזותיאזיד), ליזינופריל (טנסופריל) 40 מ”ג ליום ואיבופרופן 400 מ”ג פעמיים ביום בשל אוסטאוארטריטיס.

שוללת עישון או שתיית אלכוהול.   BMI  32.

ב- 3 מדידות, לחץ הדם הסיסטולי נע בין 164 ל- 170, והדיאסטולי  בין 92 ל- 96. בבדיקת פונדוסים יש היצרות ארטריולות. בדיקה קרדיוווסקולרית בגדר התקין. הבטן ללא אוושות.  רמת אשלגן  3.8 ורמת קריאטינין 1.2 מ”ג %. השתן ללא מיקרואלבומינוריה.

כיצד עלינו להמשיך בירור וטיפול במטופלת זאת?

הבעיה הקלינית

יתר לחץ דם עמיד או רפרקטורי מוגדר כלחץ דם של לפחות 90140 או לפחות  80130 בסכרתיים או חולים במחלת כליות(כשמחלת כליות מוגדרת כ-  קריאטינין מעל 1.5 מ”ג אחוז או הפרשת חלבון בשתן של 300 מ”ג ומעלה ב-24 שעות), וזאת למרות טיפול בלפחות 3 תרופות אנטיהיפרטנסיביות במינון מלא הכוללות דיורטיקה.

לא ניתן להגדיר יתר לחץ דם עמיד במטופלים שזה עתה אובחנו כסובלים מיתר לחץ דם, או שאינם נוטלים תרופות עדיין, ללא קשר לרמת לחץ דמם.

שכיחות התופעה אינה ידועה. במחקרי יתר לחץ דם גדולים  שבהם הפרוטוקולים דרשו טיטרציה של התרופות עד להשגת לחץ דם מטרה, הגיעו כ- 90% מהמשתתפים ללחץ המטרה הדיאסטולי, אך רק 60% הגיעו ללחץ המטרה הסיסטולי. עם זאת, לא כל המטופלים שלא הגיעו לערכי המטרה ענו על ההגדרה הנוקשה של יתר לחץ דם עמיד.

במרפאה ייחודית לטיפול  ביתר לחץ דם, רק 59% מהמטופלים הגיעו לערכי המטרה למרות טיטרציה תרופתית. כלומר כ- 40% מהמטופלים אינם מאוזנים,  המצב שכיח יותר במטופלים מעל גיל 60 בעיקר בערכים הסיסטולים.

יתר לחץ דם בלתי מאוזן מעלה את הסיכון לפגיעה באיברי מטרה ולסיכונים קרדיווסקולרים ארוכי טווח.  אי ספיקת לב, שבץ מוחי, אוטם לבבי ואי ספיקת כליות ,נמצאים ביחס ישר למידת העליה בלחץ הדם.  גורמי סיכון נוספים כגון סוכרת ודיסליפידמיה מוסיפים ומחמירים את הסיכון הקרדיווסקולרי.

בנוסף ליתר לחץ דם עמיד, קיים המושג של  יתר לחץ דם קשה לאיזון המוגדר כערכים מוגברים באופן תמידי  של לחץ הדם למרות טיפול ב- 2 או 3 תרופות, במטופלים שלא עונים על ההגדרה הנוקשה של יתר לחץ דם עמיד. תופעה זו שכיחה בהרבה מיתר לחץ דם עמיד.

גישות והוכחות

ישנם מעט מחקרים פורמלים על יתר לחץ דם עמיד או יתר לחץ דם קשה לאיזון ועל כן הגישות מבוססות בעיקר על מידע תצפיתי או מידע ממרפאות ייחודיות לטיפול ביתר לחץ דם.  חשוב ביותר להעריך את הענות המטופלים לטיפול, תגובתם לטיפול ואורח חייהם. סקירה מדוקדקת עשויה לגלות פקטורים התורמים לעמידות לחץ הדם לטיפול. הסיבה השכיחה ביותר ליתר לחץ דם עמיד הינה טיפול תרופתי תת אופטימלי.

אבחנה

יש למדוד לחץ דם לאחר שהמטופל ישב נינוח לפחות 5 דקות, כשזרועו נתמכת בגובה הלב וע”י מכשיר מכוייל היטב בעל  שרוול בגודל מתאים. על המטופל להמנע משתיית משקה עם קפאין או עישון סיגריה במשך 15 עד 30 דקות טרם המדידה שעלולים להעלות לחץ דם סיסטולי עד  20 מ”מ כספית. האבחנה מבוססת על לפחות 2 או 3 מדידות לחץ דם גבוהות למרות, טיפול תרופתי מלא. אם נמדד לחץ דם מעל  100160 אין צורך במדידות נוספות לצורך האבחנה.

יש להעריך באופן שגרתי (בבדיקות מעבדה ובדיקה פיזיקלית) פגיעה באיברי מטרה וסיכון קרדיווסקולרי.

יתר לחץ דם לא מאוזן מלווה לעיתים קרובות ב- volume overload ובטונוס סימפטטי מוגבר, ויש לחשוד בכך כשהדופק מואץ. רמות רנין אינן ספיציפיות למצב זה, אך חשובים לשלילת יתר לחץ דם משני. את פרוט הבדיקות ניתן לקרוא בטבלה 1 הנספח למאמר באתר E-med.

White-coat Hypertension מצב בו המדידות גבוהות רק במרפאה. יש לחשוד במצב זה כשלחץ הדם עמיד לטיפול, אך אין עדות לפגיעה באיברי מטרה. כדי לאמת את האבחנה יש לבצע מדידות בייתיות חוזרות או הולטר לחץ דם. כשליש מהמטופלים שנחשדו כסובלים מיתר לחץ דם עמיד היו בעלי ערכים תקינים בהולטר לחץ דם או במדידות בייתיות ויש הגורסים שמדידות אלה, מנבאות טוב יותר פגיעה באיברי מטרה, בעיקר היפרטרופיה שמאלית. בכל מקרה יתר לחץ דם של החלוק הלבן אינו מצב שפיר ואין להתעלם ממנו.

Pseudohypertension מצב בו המדידות גבוהות באופן שגוי בשל אתרוסקלרוזיס חמורה. שכיח בעיקר בקשישים. יש לחשוד בכך כשהדופק הרדיאלי נמוש גם לאחר חסימת העורק הברכיאלי ע”י השרוול (המנובר ע”ש אוסלר) אם כי סימן זה אינו ספיציפי

הענות לטיפול

בכל ביקור על הרופא לברר על אופן נטילת התרופות והתגובה למינון. מחקרים הראו שבמעל  50% ממטופלים שלא היו מאוזנים, לא הוגברו מינוני התרופות, למרות ביקורי מרפאה חוזרים. יש מטופלים שנוטלים מינון נמוך מהנרשם בשל סיבות כלכליות, או לא נוטלים כלל טיפול בשל סיבות תרבותיות, חינוכיות או תופעות לואי. סימנים המחשידים לחוסר הענות הינם החסרת ביקורים במרפאה או  העדר סימנים פיזיולוגים לנטילת התרופה, כגון דופק מהיר במטופל שנוטל, כביכול,  חסם ביטא או וורפמיל.

השפעת גורמים אקסוגנים: יש לברר לגבי קבלת תכשירים העלולים להעלות את לחץ הדם, או לבטל את השפעת התרופות. כגון תרופות סימפטומימטיות – אפדרין, פסאודואפדרין, קוקאין או אמפטמינים,תוספי מזון – גינסנג או יוהימבין, סטרואידים אנבולים, מדכאי תיאבון או אריתרופוטטין, אך שימוש בתכשירים אלה מסביר רק כ- 2% ממקרי יתר לחץ דם עמיד.  NSAIDs  וחוסמי COX2  מעלים לחצי דם סיסטולים ודיאסטולים ע”י פגיעה בפינוי הנתרן ויצירת volume overload, וכן עיכוב יצירה מקומית של פרוסטגלנדינים ואזודילטטורים. הפעילות התרפויטית של חוסמי ה- ACE ומשתני הלולאה ה- loop diuretics (אך לא של חוסמי תעלות הסידן) תלויה בזמינות פרוסטגלנדינים אלה.  יש להשתדל להפסיק שימוש בתכשירים אלה, אך אם חשוב לתיתם בשל מצבים קלינים אחרים, יש לשנות בהתאם את הטיפול בלחץ הדם.

הערכת התזונה ואורח החיים – שימוש באלכוהול בכמות גבוהה (מעל 3-4 משקאות ליום) וצריכה מוגברת של נתרן (המוגדרת לפי הפרשת נתרן אורינארית מעל 150 מילימול ליום) מעלה לחץ הדם. שכיחות הרגישות למלח עולה במטופלים מעל גיל 60, בשחורים, בבעלי עודף משקל ובבעלי הפרעה כלייתית.  מעל 40% ממטופלי יתר לחץ דם עמיד סובלים מעודף משקל וזקוקים למינונים גבוהים יותר של תרופות יחסית למטופלים בעלי משקל תקין.

הערכת יתר לחץ דם משני

למרות שכיחותו הנמוכה, חשוב לשלול יתר לחץ דם משני, בעיקר מפני שבד”כ לא ניתן לאזנו ללא טיפול בגורם הראשוני. במעקב ארוך טווח (18 שנה) של 4,000 מטופלים במרפאה ייחודית ליתר לחץ דם, נמצא יתר לחץ דם משני ב- 10% מהמטופלים בכלל וב- 17% מהמטופלים מעל גיל 60.

הסיבה השכיחה ביותר ליתר לחץ דם משני הינה מחלה כלייתית פרנכימלית כרונית (בד”כ כתוצאה מנפרופאתיה סוכרתית או מנפרוסקלרוזיס היפרטנסיבית). סיבה אפשרית נוספת הינה מחלה רינווסקולרית אתרוסקלרוטית השכיחה בעיקר בקשישים מעשנים. רמזים לכך הינם אוושות אבדומינליות, היפוקלמיה או עליה בערכי לחץ הדם שהופיעה לאחרונה.

יש לבצע סקירה למחלה רינוווסקולרית  במטופלים בהם לא זוהתה סיבה אחרת ליתר לחץ דם עמיד, מכיון שע”י אנגיופלסטיה ותומכן ניתן לשפר את לחץ הדם. יש להדגיש שבמטופלים שמחלתם הרינוווסקולרית משנית לאתרוסקלרוזיס, לחץ הדם בד”כ נשאר גבוה גם לאחר התערבות, בניגוד ליתר לחץ דם משני הנובע מדיספלזיה פיברומוסקולרית של עורק הכליה ששכיח הרבה פחות.

גורמים נוספים ליתר לחץ דם משני הינם היפראלדוסטרוניזם (שנחשב לשכיח יותר ממה שסברנו בעבר), פאוכרומציטומה ודום נשימה בשינה (שנמצא לאחרונה בקורלציה עם יתר לחץ דם עמיד).

ההחלטה לגבי ברור יתר לחץ דם משני תלויה בממצאים מחשידים באנמנזה, בדיקה פיזיקלית ומעבדה. התערבויות המכוונות למצבים אלה, כגון ניתוח או מתן אנטגוניסט לאלדוסטרון במקרים של היפראלדוסטרוניזם, כריתת פאוכרומציטומה או CPAP (“סי פאפ”) לדום נשימה בשינה, עשויים להוריד באופן משמעותי את ערכי לחץ הדם, אם כי לא תמיד ניתן להגיע לערכים תקינים לחלוטין. את פרוט הגורמים ליתר לחץ דם משני ניתן לקרוא בטבלה 2 הנספח למאמר באתר E-med

טיפול

אורח חיים ירידה במשקל, הורדת צריכת הנתרן הדיאטטי, פעילות גופנית מתונה והורדת כמות האלכוהול מורידים, כל אחד,  מעט את לחץ הדם, אך הם בעלי חשיבות קלינית מרובה.

ירידה בצריכת נתרן נמדדת בהפרשת נתרן אורינארי עד 100 מילימול ליום, ויכולה להוריד את לחץ הדם ב- 2 עד 8 מ”מ כספית. צריכת אלכוהול עד 2-3 כוסות ליום – תוריד בין 2 ל- 4 מ”מ כספית, והליכה יומית מהירה 30 עד 45 דקות תוריד 4 9 מ”מ כספית.

שימוש בתזכורות, שיחה על הטיפול התרופתי ותופעות לואי וכן שימוש בתרופות משולבות,

(2תרופות בגלולה אחת) עשויה לשפר הענות ולעיתים גם מפחיתה את מחיר הטיפול.

טיפול תרופתי בשל מיעוט מידע ממחקרים רנדומלים לגבי הטיפול המומלץ ביתר לחץ דם עמיד, ההמלצות מבוססות בעיקר על עקרונות פיזיולוגים ונסיון קליני.

מרבית המטופלים סובלים מ- volume overload ולכן השינוי התרפויטי החשוב ביותר הינו להוסיף או להגביר משתנים. מעל 60% ממטופלים עם יתר לחץ דם עמיד עשויים להגיב לשינוי זה.

כשתפקודי הכליה תקינים יש להשתמש בתיאזידים במינונים של 12.5 ועד 50 מ”ג ליום.

כשה- GFR  מתחת ל- 30-50 מ”ל לדקה (או רמת הקריאטינין מעל 1.5 מ”ג אחוז) יש להשתמש במשתני לולאה – פורוסמיד (פוסיד) במינון של 20 עד 80 מ”ג ליום. לפוסיד Tחצי קצר ויש לתיתו פעמיים עד 3 ליום. נתריוריזה אינטרמיטנטית ע”י מתן הטיפול פעם ביום עלולה לגרום לצבירת נתרן ריאקטיבית באמצעות מערכת הרנין-אנגיוטנסין שמחמירה את איזון לחץ הדם.

אם לחץ הדם עדיין גבוה יש לשלב תרופה עם אפקט שונה כגון -הפחתת נוזלים (דיורטיקה ואנטגוניסטים לאלדוסטרון), דיכוי פעילות יתר סימפטטית (חוסמי ביטא), הורדת תנגודת וסקולרית (חוסמי ACE ו- ARBs) הרפיית שריר חלק (חוסמי תעלות סידן מסוג דהידרופירידינים וחוסמי אלפא) או וווזודילטטורים ישירים (הידרלזין ומינוקסידיל).  הוספת תרופה בעלת מנגנון פעולה שונה, עשויה להוריד עוד את לחץ הדם או להתגבר על עליית לחץ דם קומפנסטורית הנגרמת ע”י תרופה שהמטופל כבר מקבל, ללא החמרה בתופעות הלואי. למשל תוספת של חוסם ביטא או מעכב ACE יכולה לפעול כנגד הפעלת מערכת הרנין-אנגיוטנסין ע”י משתנים.

שילובי תרופות מומלצים הינם דיורטיקה עם חוסם ACE, חוסם ביטא או ARB   וכן חוסם ACE עם חוסם תעלות סידן.

כשלחץ הדם עדיין גבוה למרות שילובי תרופות, יש להגביר מינונים, להעלות את תדירות נטילת התרופות מפעם לפעמיים ביום ולשלב תרופות: כגון הוספת אנטגוניסט לאלדוסטרון (ספירונולקטון) לדיורטיקה, לחוסם ACE ולחוסם תעלות סידן. יש להזהר מהיפרקלמיה בזמן מתן ספירונולקטון במטופל שכבר מקבל חוסם ACE או ARB. ניתן לשפר את השליטה בלחץ הדם גם ע”י מתן חוסם משולב של אלפא וביטא כגון לבטלול (labatalol) או קרבדילול carvedilol)) .

במטופלים הסובלים זאת, ניתן לרשום תרופות בעלת אפקט מרכזי כגון קלונידין, חוסמי אלפא 2, רסרפין (במינונים נמוכים) ותרופות ואזודילטוריות ישירות כגון הידרלזין (ובמקרים נדירים גם מינוקסידיל).

במתן ואזודילטטורים ישירים יש לתת במקביל מינונים גבוהים של חוסמי ביטא (מטרופולול או אטנולול) ומשתני לולאה על מנת להתגבר על טכיקרדיה רפלקסורית ובצקת.

חוסמי אלפא וספירונולקטון הוכחו כיעילים בהורדת יתר לחץ דם עמיד, לגבי שאר התרופות הערכה קלינית זהירה מנבאת הורדת לחץ סיסטולי של 5 עד 10 מ”מ כספית אך אין הוכחות לכך.

חשובה גם התאמת הטיפול התרופתי למחלות נוספות מהן סובל המטופל, כגון מתן ARB, חוסם ביטא או אנטגוניסט לאלדוסטרון למטופל עם אי ספיקת לב.

אם עדיין לחץ הדם גבוה יש להפנות למרפאה ייחודית ליתר לחץ דם, שם ניתנים שילובים נוספים כגון:-  דיורטיקה כפולה (ספירונולקטון במינון של 25 עד 50 מ”ג ליום ותיאזיד עד 50 מ”ג ליום או משתן לולאה), חסם תעלות סידן כפול (דהידרופירידין עם non דיהידרופירידין).

חוסם ACE עם ARB תוך ניתור רמות אשלגן.

ואיך להעריך מטופל ליתר לחץ דם משני או כיצד לטפל ביתר לחץ דם עמיד אמיתי.

נושאים הדורשים מחקר נוסף –

מה השכיחות האמיתית של יתר לחץ דם עמיד? מה הברור האופטימלי ליתר לחץ דם משני? יש לקבוע אינדיקציות לבדיקת סקר להיפראלדוסטרוניזם בשל הרושם שיש תת אבחון של הבעיה.

יש צורך במחקרים רנדומלים כיצד לשפר את הטיפול ביתר לחץ דם עמיד, ויש להעריך השפעת תרופות חדשות כגון חוסמי רנין ואנדותלין 1 endothelin

סיכום והמלצות

נחזור למטופלת שבפתח המאמר שמדגימה יתר לחץ דם למרות נטילת 3 תרופות, ופגיעה באיברי מטרה (רטינופאתיה היפרטנסיבית והיפרטרופיה שמאלית). חשוב להעריך את מידת הענותה לטיפול, ולשפר אותה ע”י התייחסות לסיבות שפוגעות בהענות, או ע”י הזמנתה לביקורת לעיתים תכופות יותר או שיחות טלפוניות לביתה. קרוב לודאי יש להפסיק במתן האיבופרופן ולהחליפו בפרצטמול. יש להביא לירידה במשקל ולהגבלת כמות הנתרן הדיאטטי.

יש לטפל ב- volume overload ע”י העלאת מינון המשתנים (ומתן אשלגן לפי הצורך). אם למרות התערבויות אלה המטופלת עדיין אינה מאוזנת, יש להוסיף תרופה מקבוצה אחרת כגון חסם תעלות סידן ולסרוק ליתר לחץ דם רינוווסקולרי,  אם כי לחץ הדם עלול להשאר גבוה למרות התערבות.

יש להתמיד במעקב שגרתי כשמטרתנו להחזיק את לחץ דמה מתחת ל- 90140.

למאמר

  Moser NEJM  355

Resistant or Difficult-to-Control Hypertension