Mitochondrial DNA abnormalities and autistic spectrum disorders
Pons R, Andreu AL, Checcarelli N et al.

J Pediatr 2004:144:81-5.

אוטיזם – האם  זו מחלה תורשתית?

מספר עדויות מצביעות כי אכן מדובר במחלה גנטית, אם כי אופי התורשה טרם הוגדר. מספר הפרעות מטבוליות תוארו בחולי אוטיזם וביניהן  ליקוי במטבוליזם האנרגיה שבתוך המיטוכונדריה.

DNA  נמצא בשני מקומות בתאי הגוף. בגרעין התא נמצא ה DNA האחראי לתורשה לפי חוקי מנדל. ו DNA בכמות קטנה נמצא במיטוכונדריה. התורשה של ליקויים ב DNA המיטוכונדריאלי שונה מתורשה מנדליאנית רגילה.

מיטוכונדריה נמצאות בביציות האם, ולא נמצאות בתאי הזרע של הזכר, לכן רק מוטציות במיטוכונדריה של האם יעברו אל העובר. 

למוטציות ב DNA מיטוכונדריאלי, התבטאות שונה ממוטציות בכרומוסום: בכרומוסום כל גן מקודד לחלבון מיוחד, ומוטציה בו תגרום לתמונה קלינית פחות או יותר זהה. ואילו במיטוכונדריון,  למוטציה אחת מספר ביטוים קלינים אפשריים, ומנגד ייתכן  שמוטציות שונות במיטוכונדריה, מתבטאות בתמונה קלינית דומה.

כדוגמא נתאר את המצב הנקרא MELAS קיצור ל mitochondrial encephalopathy, .lactic acidosis and stroke like episodes המוטציה כינויה A3243G. התמונה הקלינית כוללת אנצפלופתיה מלווה בחמצת כתוצאה מעלייה בחומצה לקטית יחד עם התקפים דמוי שבץ מוחי. המחלה תופיעה בתקופת הילדות, לאחר התפתחות תקינה בשנה הראשונה לחיים.  במקרים אחרים  מוטציה זו גורמת לתמונה קלינית שונה המתבטאת בשיתוק של גלגלי העיניים ophthalmoplegia. תמונה קלינית שלישית, הנובעת ממוטציה זהה, היא פיגור שכלי והתכווצויות  אצל ילדים קטנים.

נחזור לתחילת דברינו, להערה כי אוטיזם היא מחלה תורשתית. אם כן, סביר להניח כי נמצא ליקוי גנטי בDNA של החולה. ואכן במאמר שלפנינו נבדק ה- DNA המיטוכונדריאלי של חולי אוטיזם תוך התמקדות מיוחדת באותה מוטציה הידועה כאחראית לשלוש התמונות הקליניות שציינו למעלה.

נעבור לתאור קליני של החולים בהם ה DNA המיטוכונדריאלי נבדק.  

החולה הראשון שתואר, ילד בן 6. בגיל שלוש שנים החלו הפרעות בהתנהגות עקשנות, פזיזות, התקפי זעם והילד התקשה ליצור קשר עין עם בני אדם.  הוא אובחן כסובל מ autistic spectrum disorder עם מנת משכל תקינה. אוטיזם בחולה בעל אנטליגנציה בתחום התקין ידוע כתסמונת Asperger.  תולדות משפחת החולה  מעניינת ביותר: ארבעה דודים מצד האם היו חולים. דוד אחד סבל מתסמונת MELAS, תסמונת המאופיינת בחמצת מטבולית, עליה בחומצה לקטית ואפיזודות המזכירות שבץ מוחי. דוד שני סבל מסוכרת, דוד שלישי סבל מחרשות והדוד הרביעי סבל מתסמונת Alpers.  תסמונת Alpers גם היא מחלה מיטוכונדריאלית. 

גם החולה השני סבל מתסמונת Asperger. וגם כאן נמצא כי יש לו קרוב משפחה עם  תסמונת MELAS.

החולים השלישי והרביעי –  אחים, שניהם  סבלו מ  autistic spectrum disorder. אצל הגדול נמצאו רמות גבוהות של חומצת החלב lactic acid–  בדם ובנוזל השדרה, ובבדיקת ה MRI שנויים פתולוגיים במוח.

החולה החמישית אובחנה גם היא  כ autistic spectrum disorder. במקרה זה התברר, כי אחותה הגדולה סובלת מתסמונת MDS– mitochondrial depletion syndrome.  כלומר אצל האחות הגדולה נמצאה ירידה בכמות הכללית של DNA מיטוכונדריאלי אך לא הדגימה התמונה הקלינית של אוטיזם. האחות הצעירה, החולה שלנו, נבדקה במחקר הנוכחי לאפשרות של מוטציה בDNA המיטוכונדריאלי.

תוצאות מעבדתיות של בדיקת ה DNA במיטוכונדריה.

המיטוכודריון , זו הריאה של התא, תהליך הנשימה התאי מתבצע בו. במיטו- כונדריון נוצרת האנרגיה הדרושה לתא. מערכת זו נבדקה בשני חולים, ובאחד מהם נמצא כי מערכת הנשימה המיטוכונדריאלית פגומה בצורה קשה. 

DNA מיטוכונדריאלי נבדק בכל החולים ונמצאו פגמים בשלושה מהם אם כי הפגמים היו ברקמות שונות.   הפגם נמצא במיטוכונדריה של שורשי השערות, או  במיטוכודריה של השריר, במיטוכונדריה של תאי הדם הלבנים, או במיטוכונדריה של הפיברובלסטים ושל תאים במשקע של השתן. לכן כאשר קיים חשד לפגיעה ב DNA המיטוכונדריאלי אין להסתפק בבדיקת רקמה אחת. יש צורך בבדיקה של מספר רקמות, וזאת בודאי עבודה רבה. בשני מקרים בדיקת רקמות  החולים העלתה חרס אך המוטציה אכן התגלתה בבדיקת רקמות האם. לכן יש להניח  שבשני החולים  אצלם מוטציה לא נמצאה, סביר שלא נבדקו הרקמות בהן המוטציה אכן קיימת.

בסיכום, בחמישה חולים שלקו ב autistic spectrum disorder מוטציה במיטוכונדריה נמצאה בשני חולים, ובשני מקרים נוספים המוטציה נמצאה במיטוכונדריה של האם. בכולם המוטציה היתה בגן G3243A . אצל החולה החמישית נמצא פגם שונה, והוא מחיקת חלק מה DNA המיטוכונדריאלי.

בסיכום הפרטים הקליניים והמשפחתיים כדאי להדגיש, כי לשני חולים, קרובי משפחה עם פגם מיטוכונדריאלי זהה, אך התמונה הקלינית היתה של תסמונת MELAS.   לחולה אחת אחות עם מחיקה ניכרת של ה DNA המיטוכונדריאלי. גם כאן שתי אחיות עם פגם מיטוכונדריאלי דומה, וביטוי קליני שונה. 

דיון

בדיון המחברים מדגישים שמדובר באוטיזם משני ולא ראשוני. לאוטיזם ראשוני הסיבה האטיולוגית טרם נמצאה. אוטיזם ראשוני לא מלווה בנזק מוחי, לא בממצאים נוירולוגיים וגם לא בסממנים ביולוגיים.

לאוטיזם משני נמצאו גורמים שונים ומגוונים, החל מלקויים ב DNA מיטוכונדריאלי לזיהומים תוך-רחמיים, לקויים בגנים בודדים, מחלות מערכת העצבים, חשיפה לרעלים ומחלות מטבוליות.

במאמר עסקנו בשינויים מיטוכונדריאליים. אם כן – מה הקשר בין הנזק ל DNA מיטו- כונדריאלי לבין התמונה הקלינית לאוטיזם? השערת החוקרים היא כי ה DNA  אחראי ליצירת חלבונים מובילים בשרשרת הנשימה של המיטוכונדריון. כתוצאה ממוטציה או ממחיקת ה DNA המיטוכונדריאלי, נוצרים פחות חלבונים מיטוכונדריאליים,  תופעה המערערת את תהליך הנשימה התוך- תאי.

בסיכום, החוקרים בדעה כי יש  לבצע בדיקות לתפקוד מלא של המיטוקונדריון לכול חולה אוטיסתי. אין להסתפק בבדיקת רקמה אחת שאכן לא כל הרקמות פגועות. לעיתים יש לבדוק את הפגם ברקמות האם.

המאמר הופיע בעיתון Journal of Pediatrics מחודש ינואר 2004.