Bart Van Overmeire et al
Early release article New England Journal of Medicine
July 11, 2000

כידוע הטיפול המקובל לצורך סגירת PDA הינו אינדומד. עקב תופעות הלואי הקשורות בו נעשתה עבודה פרוספקטיבית להשוות את האיבופרופן והאינדומד ביחס ליעילות ובטיחות הטיפול.

שיטות:
המחקר נערך ב- 5 פגיות ברחבי בלגיה.
חולים: נכללו במחקר פגים מתחת לשבוע 32 להריון, בגיל 4 – 2 ימים, עדות ל- PDA באקו לב, RDS וצורך בהנשמה מכנית. לא נכללו: פגים עם מומים מולדים, זיהומים קשים, פגים הידרופים, IVH לפני תחילת המחקר, תיפקודי כליה גבוליים, טרומבוציטופניה והיפרבילירובינמיה שהצריכה החלפת דם.
תכנון המחקר: חלוקה אקראית לקבוצות. קבוצת האינדומד קבלה 3 מנות לפי 0.2mg/kg בהפרשים של 12 שעות. קבוצת האיבופרופן מנה ראשונה 10mg/kg ושתי מנות נוספות של 5mg/kg אחרי 24 ו- 48 שעות. במידה והטיפול נכשל, לא משנה באיזה קבוצה, התינוקות קיבלו קורס נוסף של אינדומד. סגירה ניתוחית בוצעה לפגים שהדוקטוס לא נסגר אצלם תרופתית ועדיין נזקקו להנשמה או באלו שהיתה קונטראינדוקציה למתן קורס שני של אינדומד.
אקו: בוצע לפני תחילת הטיפול ובסיומו. הוגדר שנט בינוני ושנט קשה.
אקו שלישי בוצע במידה וניתן טיפול נוסף לאחר המחקר או בכל מקרה של חשד קליני שהדוקטוס נפתח אחרי סגירה ראשונית.
טיפולים נלוים: תכנית נוזלים כפי שמקובל ברוב המקומות עם עליה הדרגתית בימים ראשונים. טיפול ב- RDS ע"י הנשמה מכנית קונבנציונלית או בתדר גבוה (HFOV). סורפקטנט ניתן רק כ-Rescue תוך 2-18 שעות לאחר הלידה. אנטיביוטיקה פרופילקטית עד קבלת תרביות שליליות.
מהלך קליני ותוצאה: נאספו כל הנתונים הדמוגרפיים והקליניים באופן פרוספקטיבי נעשה רישום של מתן סטרואידים ואינדומד לפני הלידה לאמא.
מעקב משקל, מאזן נוזלים ומעקב אחרי מתן שתן באמצעות שקיות נדבקות.
אוליגוריה הוגדרה כמתן שתן של פחות מ- 1ml/kg/h. שתן נבדק להמטוריה בשבוע ראשון. אולטרסאונד ראש בוצע ב- 4 – 3 ימים ראשונים, בסוף השבוע הראשון ובהמשך פעם בשבוע. נעשה מעקב אחר קראטינין, נתרן המטוקריט וטרומבוציטים בדם.

תוצאות
יעילות הטיפול: נבדקו 148 פגים 74 בכל קבוצה.
שעור סגירת הדוקטוס בשתי הקבוצות היה זהה, כמו גם הצורך בטיפול נוסף. לא נצפו מקרים של פתיחת הדוקטוס אחרי סגירה תרופתית. סגירה כירורגית היתה באותה שכיחות בשתי הקבוצות 9- אינדומד 10-איבופרופן, סה"כ 19- 12.8% מהפגים.
המחברים מצאו 4 גורמים בלתי תלויים שבעזרתם ניתן היה לחזות כשלון הטיפול התרופתי: 1) הנשמה ב- HFOV (גם בפגים אלו לא היה הבדל ביעילות הטיפול בין שתי התרופות). 2) כשנעשתה חלוקה לפי שבועות הריון פגים מתחת לשבוע 26.
3) שימוש באינדומד כטוקוליטיקה לפני הלידה. 4) זרימת שנט נמוכה על גבי הדוקטוס לפני תחילת הטיפול (כעדות ללחץ דם ראתי מוגבר).
תוצאות ותופעות לואי:
השרדות בגיל חודש היתה זהה בין שתי הקבוצות. סיבות המות השכיחות ביותר היו היפוקסמיה קשה וספסיס קשה. לא היה הבדל בין הקבוצות מבחינת הסיבוכים הקשים.
הישרדות עד לשחרור, BPD, תמיכה נשימתית, זמן עד חזרה למשקל לידה, זמן עד כלכלה מלאה P.O והמטוריה מיקרוסקופית ללא הבדל בין שתי הקבוצות.
תפקוד כליתי: אוליגוריה התפתחה ב- 14 פגים בקבוצת האינדומד לעמת 5 בקבוצות האיבופרופן (P=0.03). מתן שתן היה נמוך יותר בקבוצת האינדומד בין הימים 7 – 3 (P<0.001) בעוד שלפני כן היה המתן זהה בין שתי הקבוצות. העליה בערכי הקראטינין מיום 4 ליום 8 היתה גדולה יותר בקבוצת האינדומד (P=0.04).
נמצאו 4 גורמים בלתי תלויים שמשמעותית סטטיסטית היו קשורים בהתפתחות אוליגוריה: 1) אלו שטופלו באינדומד, 2) אלו שהונשמו ב- HFOV . ו- 3) אלו שהיתה להם עליה משמעותית יותר של קראטינין מיום 1 ליום 3 לחיים, 4)מהירות שנט נמוכה יותר על הדוקטוס כעדות ליתר לחץ עורקי ראתי.

דיון
איבופרופן נמצא יעיל בסגירת דוקטוס כמו אינדומד עם פחות הפרעות בתיפקוד הכליתי.
הסברים פיסיולוגיים אפשריים:
1) השפעת האינדומד על הציקלואוקסיגנזות שמורידות זרימת הדם הכליתית היא גדולה יותר.
2) ישנן עבודות שמראות שיתכן ויש הבדל בפעילות על זרימת הדם בן שתי התרופות הללו ללא קשר לעיכוב הפרוסטגלנדינים.
היו פי שניים מקרים של NEC בקבוצת האינדומד למרות שלדבר לא היתה משמעות סטטיסטית.
המגבלה של המחקר מספר פגים קטן יחסית שלא אפשר הוכחת הבדלים סטטיסטיים משמעותיים של תופעות קליניות חשובות כמו NEC, פרפורציות ממוקמות במעי, IVH ו- PVL.

הערות
נראה שהמשמעות הקלינית של מסקנת העבודה אין בה מסר מספיק משכנע שממחר נעבור כולנו לשימוש באיבופרופן במקום אינדומד. הממצא של ירידה זמנית בתפקוד הכליתי בקבוצת האינדומד לא מרשים מבחינה קלינית, למרות שסטטיסטית היה הבדל, מה גם שלממצא הזה לא היתה שום השלכה קלינית על הפגים עצמם.
אין ספק שאם המחקר היה נותן תשובות ברורות לגבי סיבוכים אחרים בעיקר NEC ו- PVL IVH המסר היה חזק ומשכנע יותר כך שלמעשה אנחנו עדיין מחכים לעבודה שתהיה בהיקף מספיק גדול כדי לתת את התשובות לדברים שבאמת מטרידים אותנו היום לגבי השימוש באינדומד ולא רק ממצא של ירידה זמנית בתפקוד כליתי.
המחברים מצינים כי מצאו פי שניים מקרי NEC בקבוצת האינדומד (8 לעומת 4) ממצא שלא הגיע למשמעות סטטיסטית אך ישנם גם נתונים נוספים בעבודה שלא הגיעו למשמעות סטטיסטית (ולגביהם המחברים לא התיחסו) כמו- BPD: באינדומד 29 פגים, באיבפופרופן 39 (30% יותר), מס' ימים של מתן חמצן (חציון) באינודמד 19, באיבופרופן 29.5 (50% יותר) ואם בעבודה בהיקף גדול יותר הדברים היו מקבלים משמעות סטטיסטית המסקנות היו משתנות.
חשוב להזכיר שישנם פרוטוקולים שונים לטיפול באינדומד והרבה פגיות נותנות טיפול של 0.2mg/kg כמנה ראשונה ובהמשך שתי מנות של 0.1mg/kg אולי בפרוטוקול כזה כל ההבדלים בתפקוד הכליתי היו מאבדים את המשמעות הסטטיסטית? אולי גם היו פחות מקרים של NEC?
לא נעשה שום ניסיון לתת הסבר פיסיולוגי לגורמים השונים שהביאו לכשלון טיפולי או לאוליגוריה למה למשל HFOV קשור עם אוליגוריה וכשלון טיפולי?
מעניין שפגים עם סימני דהידרציה יחסית לפני תחילת הטיפול הגיבו פחות טוב לטיפול היה מקום לחשוב ההפך, הרי חלק מהטיפול בפגים עם דוקטוס קשור בהגבלת נוזלים ולפעמים גם מתן משתנים כדי להקטין את הנפח האינטרוסקולרי, לא נעשה שום ניסיון להסביר את הממצא הזה. אולי יש לכך השלכות קליניות?
אין נתונים על קצב הירידה במשקל בימים הראשונים נתון כל כך בסיסי למצב ההידרציה של תנוקות.
בשנים האחרונות מידת האגרסיביות בטיפול בדוקטוסים הלכה ופחתה ולשיקול הקליני יש משמעות מאוד גדולה דבר שלא בא לידי ביטוי בעבודה. האם אקו+הנשמה זה אינדיקציה מספיקה להתחלת טיפול באינדומד בכל מקרה?
חסרים נתונים על אוכלוסיית הרקע פגים שנולדו באותו זמן ולא פיתחו דוקטוס. איזה אחוז מסה"כ הפגים היה להם דוקטוס.
נתון השואתי מענין: אחוז הפגים שעבר סגירה כירורגית בעבודה הנוכחית הוא כפול מהמספרים בארץ בעבודה הנוכחית 12.8%, בארץ 1996 6.2%, 1997 5.3% ואף אחד לא יתפלא אם בשנת 2000 האחוזים יהיו עוד יותר נמוכים.

לסיכום:
ריבוי ההערות אינו מלמד חס וחלילה על איכות העבודה ההפך הוא הנכון, היות והעבודה נעשתה טוב ישנם מימצאים מעניינים שדורשים התיחסות והיא מהוה בסיס מצוין לעבודות שייעשו בעתיד בניסיון לענות על השאלות המתעוררות בעבודה זו.

תגובות הקוראים יתקבלו בשמחה.

דר' יורם בנטל
דר' מאיר ויסברוד
מחלקת פגים ותינוקות
בי"ח לניאדו-קרית צאנז-נתניה

למאמר המקורי לחץ כאן NEJM