מאת ד”ר בן פודה שקד

משני מחקרים מבוקרים חדשים אשר בוצעו בהקצאה אקראית ופורסמו בגיליון יולי של ירחון New England Journal of Medicine (NEJM) עולה כי משטר טיפולי המבוסס על Rituximab לא הראה עדיפות על פני הטיפול המקובל ב-Cyclophosphamide תוך-ורידי בחולים עם ווסקוליטיס חמורה הקשורה ב-Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA).

החוקרים מסבירים כי משטרי אינדוקציה ב-Cyclophosphamide לחולים עם ווסקוליטיס הקשורה ב-ANCA הינם יעילים בכ-70-90% מהחולים, אולם קשורים בשיעורים גבוהים של תמותה ותופעות לוואי. לדבריהם, הטיפול ב-Rituximab הביא לשיעורי רמיסיה של 80-90% מהחולים עם ווסקוליטיס רפרקטורית הקשורה ב-ANCA ועשוי להיות בטוח יותר בהשוואה לטיפול ב-Cyclophosphamide.

מטרת המחקר הראשון הייתה להשוות בין Rituximab ו-Cyclophosphamide כטיפול אינדוקציה בחולים עם ווסקוליטיס הקשורה ב-ANCA. נכללו במחקר 44 חולים עם אבחנה חדשה של ווסקוליטיס הקשורה ב-ANCA ומעורבות כלייתית, אשר הוקצו אקראית ביחס של 3:1 לקבוצת ה-Rituximab או לקבוצת הביקורת. שתי הקבוצות קיבלו את הטיפול המקובל בגלוקוקורטיקואידים. קבוצת ה-Rituximab שכללה 33 חולים, קיבלה בנוסף Rituximab במינון של 375mg/m2 לשבוע למשך 4 שבועות, עם שני פולסים של Cyclophosphamide תוך-ורידי. קבוצת הביקורת, שמנתה 11 חולים, קיבלה בנוסף Cyclophosphamide תוך-ורידי למשך 3 עד 6 חודשים, ולאחריו Azathioprine. התוצאות העיקריות של המחקר נקבע כשיעור רמיסיה מתמשכת בתום 12 חודשים ותופעות לוואי רציניות.

הגיל החציוני של החולים עמד על 68 שנים, וקצב הסינון הגלומרולארי (GFR) היה 18 mL/min/1.73m2. החוקרים מדווחים כי רמיסיה מתמשכת התרחשה ב-25 חולים בקבוצת ה-Rituximab (76%) וב-9 חולים בקבוצת הביקורת (82%; p=0.68). בקבוצת ה-Rituximab, 14 חולים (42%) חוו תופעות לוואי חמורות, לעומת 4 חולים (36%) בקבוצת הביקורת (p=0.77).

החוקרים מציינים כי נרשמו שישה מקרי תמותה בקבוצת ה-Rituximab (18%) ושניים בקבוצ הביקור (18%; p=1.00). העלייה החציונית ב-GFR בין תחיל המעקב ו-12 חודשים אף היא לא נבדלה בצורה מובהקת בין הקבוצות (19 mL/min בקבוצת ה-Rituximab לעומת 15 בקבוצת הביקורת, p=0.14).

החוקרים מסכמים כי משטר טיפולי המבוסס על Rituximab לא הראה עדיפות על פני הטיפול המקובל ב-Cyclophosphamide תוך-ורידי לווסקוליטיס חמורה הקשורה ב-ANCA, וכי שיעורי הרמיסיה המתמשכת היו גבוהים בשתי הקבוצות. לבסוף, הם מזכירים כי הטיפול ב-Rituximab לא היה קשור בירידה בשיעור תופעות הלוואי המוקדמות החמורות.

בין מגבלות המחקר מזכירים החוקרים את גודל המדגם הקטן, את המעקב המוגבל ל-12 חודשים וא חוסר היכולת לקבוע את הערך של מתן חוזר של Rituximab במטרה לשמור על הרמיסיה.

במחקר נוסף שפורסם באותו גיליון, מטעם ה-Rituximab for ANCA-Associated Vasculitis-Immune Tolerance Network (RAVE-ITN), בוצעה השוואה של Rituximab ו-Cyclophosphamide כטיפול לאינדוקציה של רמיסיה. המחקר הינו מחקר רב-מרכזי וכפול סמיות שבוצע תוך הקצאה אקראית של החולים במטרה להראות היעדר נחיתות (Non-inferiority). הטיפול ב-Rituximab ניתן במינון של 375 mg/m2 לשבוע למשך 4 שבועות, בעוד שה-Cyclophosphamide ניתן במינון של 2 mg/kg ליום. במהלך הטיפול, בוצעה ירידה הדרגית במינוני הגלוקוקורטיקואידים. היעד העיקרי של המחקר נקבע כרמיסיה של המחלה ללא צורך בפרדניזון למשך שישה חודשים.

החוקרים מדווחים כי בתשעת מרכזי המחקר, נכללו 197 חולים החיוביים ל-ANCA וסובלים מ-Wegener’s granulomatosis או Microscopic polyangiitis. שתי קבוצות הטיפול הראו ערכים דומים של פעילות המחלה ושל מעורבות האיברים בשונים בתחילת המעקב, וכן אחוז דומה של חולים בהם המדובר היה בהישנות של המחלה.

התוצא העיקרי של המחקר הושג ב-63 חולים (64%) בקבוצת ה-Rituximan וב-52 חולים (53%) בקבוצת הביקורת, ממצא העונה על ההגדרה של היעדר נחיתות (p<0.001).

באשר לאינדוקציה של רמיסיה במקרים של הישנות המחלה, הראה הטיפול ב-Rituximab יעילות רבה יותר לעומת Cyclophosphamide, מדווחים החוקרים. התוצא העיקרי הושג ב-24 מבין 51 חולים בקבוצת ה-Rituximab (67%) ו-21 מבין 50 חולים בקבוצת הביקורת (42%; p=0.01). עבור חולים עם מחלה כלייתית רצינית או דימום אלביאולרי, היה הטיפול ב-Rituximab יעיל באותה המידה כמו Cyclophosphamide. שיעור תופעות הלוואי לא נבדק אף הוא בצורה מובהקת בין הקבוצות.

החוקרים מסכמים כי הטיפול ב-Rituximab לא היה פחות יעיל מאשר מתן יומי של Cyclophosphamide לשם אינדוקציה של רמיסיה בחולים עם ווסקוליטיס חמורה הקשורה ב-ANCA, וכי עשוי להיות עדיף כשמדובר במחלה נשנית.

בין מגבלות המחקר מזכירים החוקרים את חוסר היכולת להסיק מממצאיו לגבי חולים עם Wegener’s granulomatosis מוגבלת בחומרתה, או לגבי כאלו השליליים ל-ANCA. כמו כן הם מציינים את המשך המוגבל של המעקב ואת חוסר היכולת להתייחס לשאלת הטיפול החוזר ב-Rituximab.

במאמר מערכת שפורסם באותו גיליון ואשר מתייחס לפרסום שני המחקרים האמורים, מציינים מומחים בתחום כי יש לשקול את הצורך בטיפול אחזקתי אימונוסופרסיבי. לדבריהם, השאלה החשובה שנותרה ללא מענה הינה שמא טיפול נוגד תאי B יביא לשינוי בתהליך האימונופתוגנטי, ויאפשר להפסיק או להפחית את הטיפול לאחזקת הרמיסיה. הם מדגישים כי ההבנה של המנגנונים הפתוגנטיים הבסיסיים של מחלה הקשורה ב-ANCA צריכה להוביל לפיתוחם של סמנים ביולוגיים מהימנים לרמיסיה ולהישנות, כך שהרופאים ידעו מתי להתחיל, להפסיק או לצמצם את השימוש בתרופות אימונומודולטוריות. לעת עתה, הם מציעים, מחקר ה-RAVE ומחקר ה-Randomized Trial of Rituximab Versus Cyclophosphamide for ANCA-Associated Vasculitis (RITUXIVAS) מקנים תקווה עבור המטופלים כי טיפול מכוון מטרה עשוי להכניע מחלה אוטואימונית זו המונעת בידי תאי ה-B.

N Engl J Med. 2010;363:211-220

לידיעה במדסקייפ