מאת ד”ר בן פודה שקד

ממחקר פרוספקטיבי רב-מרכזי חדש אשר בוצע בהקצאה אקראית ופורסם בגיליון אפריל של ירחון Journal of the American Medical Association (JAMA) עולה כי עבור חולים עם דלקת פרקים אידיופאטית של גיל הילדות (Juvenile Idiopathic Arthritis, JIA) המצויים ברמיסיה, הפסקת הטיפול ב-Methotrexate בתום 12 חודשים לעומת 6 חודשים אינו מוריד את שיעור החזרה של המחלה.

החוקרים מסבירים כי טיפולים תרופתיים חדשים הביאו לשיפור בשיעור הרמיסיה בהפרעות דלקתיות כרוניות לרבות JIA, ולפיכך חוקרים מתעניינים כיום בפיתוח אסטרטגיות של הורדה הדרגתית של מינוני התרופות ובאיתור מדדים מהימנים לזיהוי דלקת תת-קלינית. מטרת המחקר הנוכחי הייתה לבחון שמא טיפול ארוך יותר ב-Methotrexate במהלך רמיסיה של JIA מונע התלקחויות של המחלה לאחר הפסקת התרופה ושמא סמנים ביולוגיים מסוימים עשויים לנבא אילו מהחולים צפויים לפתח התלקחויות כאלו.

במחקר נכללו 364 חולים אשר גויסו בין פברואר 2005 ויוני 2006 מקרב 61 מרכזים רפואיים ב-29 מדינות, בגיל ממוצע של 11.0 שנים. הנבדקים גויסו כשהוכחה אצלם לראשונה רמיסיה בעודם ממשיכים את הטיפול התרופתי. נבדקו רמות הסמן לשפעול הפגוציטים Myeloid-related proteins 8 and 14 heterocomplex (MPR8/14) בעת הפסקת הטיפול. החולים הוקצו אקראית להמשיך את הטיפול ב-Methotrexate למשך שישה חודשים (כך ב-183 חולים) או לחילופין למשך 12 חודשים (181 חולים) לאחר השגת הרמיסיה.

היעד העיקרי של המחקר היה שיעור חזרת המחלה בשתי קבוצות הטיפול, ויעדו המשני היה פרק הזמן עד להופעת ההישנות. בנוסף, ביקשו החוקרים לקבוע את מידת הדיוק האבחנתית של ריכוזי ה-MPR8/14 ביחס לסיכון להתלקחויות בניתוח של עוקבה הקבועה מראש. משך המעקב החציוני היה 34.2 חודשים בקבוצה הראשונה ו-34.3 חודשים בקבוצה השנייה.

החוקרים מדווחים כי חזרה של המחלה תוך 24 חודשים מגיוס החולה למחקר התרחשה ב-98 (56.7%) מבין 183 החולים בקבוצה הראשונה ו-94 (55.6%) מבין 181 החולים בקבוצה השנייה, וזאת בהתבסס על ניתוח Intent-to-treat. יחס הסיכויים (OR) של הקבוצה שטופלה למשך שישה חודשים לעומת זו שטופלה למשך 12 חודשים עמד על 1.02 (95% CI = 0.82-1.27; p = 0.86). פרק הזמן החציוני ללא חזרה של המחלה עמד על 21.0 מהגיוס למחקר בקבוצה הראשונה, לעומת 23.0 חודשים בקבוצה השנייה, עם יחס סיכון (HR) של 1.07 בהשוואה בין הקבוצות (95% CI = 0.82-1.41; p = 0.61).

בהשוואה לחולים שנותרו ברמיסיה יציבה, אלו שחוו התלקחויות של המחלה הראו רמות גבוהות משמעותית של MPR8/14 במהלך הרמיסיה (ריכוז חציוני של 715 ng/mL, IQR = 320-1110 ng/mL, לעומת ריכוז חציוני של 400 ng/mL, IQR = 220-800 ng/mL; p = 0.003). רמות נמוכות של ביומרקר זה היו קשורות בסיכון נמוך יותר להתלקחויות בשלושת החודשים שלאחר הבדיקה. בנוסף האזור תחת עקומת ה-Receiver operating characteristic curve עמד על 0.76 (95% CI = 0.62-0.90).

בהתבסס על ממצאיהם אלו, מסיקים החוקרים כי עבור חולים עם JIA המצויים ברמיסיה, הפסקת הטיפול ב-Methotrexate תוך 12 חודשים לעומת 6 חודשים לא הביאה לשיעור נמוך יותר של חזרת המחלה, וכי ריכוזים גבוהים יותר של הסמן MPR8/14 נקשרו בסיכון מוגבר להישנות לאחר הפסקת הטיפול.

אתר מדסקייפ מדווח כי פרופ’ פנחס השקס, מנהל היחידה לראומטולוגיה ילדים במרכז הרפואי שערי צדק בירושלים, אשר נתבקש להגיב לפרסום הדברים, מסביר כי אין תועלת בהמשך הטיפול ב-Methotrexate למשך למעלה משישה חודשים של מחלה שאינה פעילה. רמות גבוהות יותר של הביומרקרים במהלך תרופות של מחלה שאינה פעילה קלינית עשויות להיות סימן לדלקת תת-קלינית ולנבא אילו מהחולים צפויים יותר להראות הישנות, הוא מוסיף, כשככל שהרמה גבוהה יותר- כך גדל הסיכון להתלקחות המחלה בטווח הקצר. לדבריו, אף על פי שהדבר לא זכה להתייחסות במחקר הנוכחי, על הרופאים להיות זהירים יותר כשמפסיקים את הטיפול ב-Methotrexate בחולים המראים רמות גבוהות במיוחד (של סמנים אלו).

בין מגבלות המחקר הנוכחי מזכירים החוקרים את חוסר היכולת לקבוע מה היה המשך הכולל של הרמיסיה בחולים שלא פיתחו התלקחות של המחלה במהלך תקופת המעקב, ואת האפשרות להטיה של התוצאות על פי תת-סוג המחלה ממנה סובלים. בנוסף, הם מציינים כי לא ניתן להכליל מתוצאותיהם הנוגעות לביומרקר MPR8/14 על האוכלוסייה הכללית של חולים העוברים טיפול תרופתי אחר.

על פי אתר מדסקייפ, מוסיף פרופ’ השקס כי בדיקה לרמת MPR8/14 איננה מבוצעת בצורה נרחבת ואינה זמינה במרבית המקרים בקליניקה. לא ברור עדיין אילו הנחיות על הקלינאים לתת למטופליהם המראים רמות גבוהות של הסמן ביחס להמשך הטיפול ב-Methotrexate, הוא מסביר. המחקר הנוכחי בחן רק שיטה אחת של הפסקת הטיפול ב-Methotrexate (הפסקה מוחלטת של התכשיר בבת אחת), וכי נמדדה בו רמת ה-MPR8/14 רק בנקודת זמן אחת (בעת הפסקת הטיפול בתרופה), כך שלא היו זמינות מדידות סדרתיות לאחר מכן כשהחולים חוו התלקחות של המחלה.

בין חזקותיו של המחקר הנוכחי, מציין המומחה את גודלו הרב של המדגם, את ההקצאה האקראית של מועד הפסקת הטיפול ב-Methotrexate, ואת העובדה כי נכללו במחקר חולים עם כל תת-הסוגים של JIA, כשלא נצפו הבדלים ביניהם. החוקרים מוסיפים כי חולים עם מחלות דלקתיות כרוניות צריכים לעבור ריבוד על מנת לוודא שעוצמת הטיפול מותאמת לצרכי המטופל באופן פרטני.

בנוגע לצורך בהמשך המחקר בתחום, ממליץ פרופ’ השקס כי יש לבחון אם הביומרקר MPR8/14 אכן עומד בקורלציה לדלקת תת-קלינית (וזאת, למשל, באמצעות ביצוע סריקות תהודה מגנטית של פרקים שהיו מעורבים במחלה הפעילה בחיפוש אחר סימנים של דלקת פרקים), וכי ניתן לבצע בדיקות סדרתיות של רמות ה-MPR8/14 על מנת לבחון שמא במטופל המסוים שינוי ברמותיו עומדות בקורלציה עם התלקחות המחלה. בנוסף, מציע פרופ’ השקס לבחון האם רמת הסמן MPR8/14 הינה גם גורם מנבא להתלקחות בעקבות הפסקת השימוש בתכשירים שהינםBiologic modifiers, ולחפש סמנים ביולוגיים נוספים שעשויים להיות זמינים יותר בקליניקה.

JAMA. 2010;303:1266-1273

לידיעה במדסקייפ