דלקת מפרקים שגרונתית (Rheumatoid arthritis) פוגעת בכ-1% מאוכלוסיית ארה”ב ועשוייה לגרום לעיוותים בלתי הפיכים בפרקים ופגיעה תפקודית. הגורם למחלה אוטואימונית זו נותר בלתי ידוע, אך הבנה טובה יותר של מנגנוני המחלה הביאה לפיתוח תרופות חדשות ולשינוי בטיפול.

תאי T מעורבים ביצירת התגובה החיסונית, ככל הנראה בתגובה לאנטיגן אקסוגני או אנדוגני בלתי ידוע. כתוצאה מכך מגוייסים מונוציטים, מקרופאגים ופיברובלסטים המייצרים ציטוקינים כדוגמת tumor necrosis factor alpha  (TNF-alpha) ו- interleukin-1בתוך החלל הסינוביאלי (synovial). ציטוקינים אלו הם גורמים מרכזיים בשרשרת ההרס, הם מעודדים ייצור אנזימים ושפעול תאים הגורמים הרס בלתי הפיך לרקמות הרכות והעצמות. גם תאי B מעורבים במחלה דרך ייצור של rheumatoid factor שמתווך הרס נוסף דרך הפעלת מערכת המשלים. מאמר זה סוקר את התרופות החדשות שנכנסו לשימוש כטיפול בדלקת פרקים שגרונתית.

היעילות בטווח הקצר והבטיחות של התרופות החדשות לטיפול דלקת פרקים שגרונתית נבדקו לרוב במחקרים קליניים שנמשכו בין 6 ל-12 חודשים. כל התרופות שיוצגו בסקירה זו נמצאו יעילות יותר מפלצבו בהאטת קצב התקדמות המחלה כפי שנמדד באמצעים רדיולוגיים. תרופות אלו מסווגות כ-disease-modifying antirheumatic drugs.

Leflunomide, תכשיר המעכב סינתזהde novo של פרימידינים (pyrimidines)  ובכך מונע שגשוג של לימפוציטים משופעלים. תיאורטית ל- leflunomide ו- methotrexate השפעה מתווספת בעיכוב סינטזת פרימידינים ופורינים (purine), ולכן שילוב התרופות עשוי להיות יעיל במיוחד.

Leflunomide היא צורה לא פעילה הניתנת באופן פומי והופכת במהירות לצורה הפעילה. המטבוליט הפעיל נקשר היטב לחלבונים ויש לו זמן מחצית חיים ארוך של עד 18 ימים. רוב הפינוי נעשה בכבד. הפינוי הכלייתי של התרופה מוגבל, לכן בדרך כלל אין צורך בשינוי המינון כאשר יש פגיעה בתפקוד הכלייה. התרופה מעכבת את מערכת cytochrome P-450 ועשויה להאריך את  הפעילות נוגדת הקרישה של warfarin. Rifampin מעלה את ריכוזי המטבוליט הפעיל של leflunomide ב-40%, יש לשקול שינוי המינון בהתאם. כמו כן, התכשיר מפחית ריכוזי חומצה אורית בדם.

מחקרים קליניים גדולים שהשוו בין leflunomide ל- sulfasalazineאו methotrexate הראו יעילות דומה לכל התרופות. בהשוואה לפלצבו, leflunomide האיט את התקדמות המחלה כפי שנמדד רדיוגרפית, במהלך תקופה של 6 עד 12 חודשים. לאחר שנתיים ב-80% מהמטופלים ב- leflunomideלא היה נזק חדש בפרקים.

תופעת הלוואי החמורה החשובה ביותר של הטיפול הוא פגיעה כבדית. בדיווח של ה-FDA נמצאו רמות מוגברות של אנזימי כבד ב-2 עד 4% מהמטופלים, נמק הפטוצלולרי דווח בעד 0.04%. הסיכון לנזק כבדי קשה הוגדר כנמוך וסביר, בהתחשב בתועלת שבטיפול, אך יש להימנע מטיפול ב- leflunomideבמטופלים עם מחלה כבדית ידועה. שילוב leflunomide ו- methotrexate עשוי לגרום לסיכון גבוה יותר לפגיעה כבדית מאשר כל אחד מהתכשירים בנפרד.

תופעות לוואי נוספות שתוארו היו ירידה במשקל, עם או ללא תלונות גסטרו-אינטסטינליות, יתר לחץ דם, אלופציה (alopecia) הפיכה, pancytopenia, נוירופתיה היקפית ו- interstitial pneumonitis.

במחקרים פרה-קליניים leflunomide נמצא כגורם למוות עוברי או מומים מולדים ולכן יש צורך בביצוע בדיקת הריון ושימוש באמצעי מניעה אמינים לפני התחלת הטיפול. משום זמן מחצית החיים הארוך של התרופה, הפסקת הטיפול לפני ההפריה אינה מספיקה ויש צורך בפרוטוקול פינוי הכולל נטילת cholestyramine ומדידת הרמות עד להשגת רמות נמוכות מ-0.02 מ”ג לליטר בשתי בדיקות נפרדות בהפרש של שבועיים. יש לבצע פרוטוקול זה גם בגברים הנוטלים את התרופה ומעוניינים באבהות. לא דווח על פגיעה בפוריות בעקבות שימוש בתרופה.

TNF-אלפא הוא ציטוקין דלקתי שמשוחרר על-ידי מונוציטים משופעלים, מקרופגים ולימפוציטים מסוג T. הוא מעורר תגובה דלקתית החשובה בפתוגנזה של דלקת פרקים שגרונתית. במטופלים עם דלקת פרקים שגרונתית יש ריכוז גבוה של TNF-אלפא בנוזל הסינוביאלי, הקשור בהרס העצם. כיום קיימות בשימוש קליני שלוש תרופות חוסמות-TNF etanercept, infliximab ו-adalimumab.

מחקרים מראים שאנטגוניסטים ל-TNF הם בין הטיפולים היעילים ביותר לדלקת פרקים שגרונתית. התגובה לרוב מהירה, לעיתים תוך מספר שבועות, למרות שלא כל המטופלים מגיבים לטיפול. קיימים דיווחים על שורה ארוכה של תופעות לוואי הכוללות זיהומים, סרטן, וסקוליטיס, מחלה אוטואימונית דמויית lupus, טרשת נפוצה, מחלות כבד, הפרעות המטולוגיות כדוגמת אנמיה אפלסטית ולימפומה, תגובות אלרגיות קשות ו- aseptic meningitis, אך לא ברור האם קיים קשר סיבתי בין תופעות אלו לטיפול.

קיים מידע מועט המשווה בין האנטגוניסטים השונים ל-TNF או בין אנטגוניסטים ל-TNF ותרופות  אנטי-ראומטיות אחרות. כמו כן חסר מידע בנוגע להבדלים בתופעות הלוואי בין התרופות השונות. עד שיתקבל מידע נוסף, יש לנקוט באותם אמצעי זהירות ביחס לכל האנטגוניסטים ל-TNF.

אין להתחיל טיפול נוגד TNF במטופלים עם זיהום פעיל וכן יש להפסיק את הטיפול עם זיהום כזה מתרחש. זיהומים כרוניים או חוזרים מהווים התווית נגד יחסית. יש לבצע סקירה של כל מטופל לקיום זיהום חבוי בשחפת, ולטפל בו כאשר יש צורך, לפני התחלת הטיפול. על הרופאים המטפלים להיות מודעים לסיכון מוגבר לשחפת וזיהומים אופורטוניסטים אחרים בזמן הטיפול בנוגדי TNF.

כמו כן יש להימנע מטיפול באנטגוניסטים ל-TNF במטופלים עם מחלות דה-מיאלינטביות (demyelinating) ואי ספיקת לב, כמו כן יש להפסיק את הטיפול אם מחלות כאלה מופיעות. במקרים נדירים דווח על pancytopenia, אנמיה אפלסטית ( ( aplastic anemiaואי ספיקת כבד, אך אין המלצה למעקב מיוחד בשל כך.

תרופה נוספת הנמצאת בשימוש כטיפול לדלקת פרקים שגרונתית היא Anakinra. Anakinra היא צורה רקומביננטית של האנטגוניסט לרצפטור לאינטרלוקין 1 (interleukin-1receptor antagonist ).

אינטרלוקין 1 מיוצר על-ידי מונוציטים, מקרופגים ותאי ציפוי סינוביאליים ייחודיים. פעילותו של אינטרלוקין 1 מעוכבת באופן טבעי על ידי אנטגוניסט לרצפטור לאינטרלוקין 1. בעכברים החסרים את האנטגוניסט לרצפטור לאינטרלוקין 1 מתפתחת דלקת פרקים כרונית עם מאפיינים דומים לדלקת פרקים שגרונתית בבני אדם. במטופלים עם דלקת פרקים שגרונתית קיימות רמות נמוכות של האנטגוניסט לרצפטור לאינטרלוקין 1 בהשוואה לכמות האינטרלוקין 1 בנוזל הסינוביאלי, חוסר איזון זה נחשב כתורם להתפתחות דלקת קבועה במפרק.

זמן מחצית החיים של אנקינרה קצר, לכן מתן יומי עדיף מזריקות שבועיות או שלוש פעמים בשבוע. רוב הפינוי נעשה בכליה, לכן במטופלים עם אי-ספיקת כליות יש צורך בהתאמת המינון.

מחקרים אקראיים ומבוקרים הראו שטיפול באנקינרה לבד או בשילוב עם מתוטרקסט יעיל יותר מפלצבו. כמו כן נמצא שטיפול באנקינרה מאט באופן משמעותי את קצב הנזק לפרק, כפי שנמדד באמצעים רדיוגרפיים.

תופעת הלוואי השכיחה ביותר היא גירוי מקומי באזור ההזרקה, לרוב התגובה קלה וחולפת כעבור מספר שבועות, אך במספר קטן של מטופלים דווח על תגובה אלרגית קשה הכוללת גרד, נפיחות וכאב. נראה שגם הסיכון לזיהומים, בעיקר חיידקיים, עולה במטופלים המקבלים טיפול באנקינרה, לא נצפתה עלייה בסיכון לזיהומים אופורטוניסטיים.

אנקינרה עשוייה להיות יעילה במטופלים שלא הגיבו או אינם סובלים טיפול במתוטרקסט, לפלונומיד או נוגדי TNF.  אין להתחיל טיפול באנקינרה כאשר ידוע על זיהום פעיל ויש להפסיק את הטיפול אם זיהום כזה מתפתח. יש להיזהר במטופלים עם זיהומים כרוניים או חוזרים. משום שקיימים דיווחים על neutropenia ו- thrombocytopeniaבמיעוט המטופלים, מומלץ לעקוב אחר ספירות הדם.

השילוב של אנקינרה ומתוטרקסט נסבל היטב ברוב המקרים. עם זאת, שתי התרופות עלולות לגרום לירידה בספירה הלבנה, לכן יש צורך במעקב קבוע אחר ספירת הדם. שילוב של אנקינרה ונוגדי TNF עלול לגרום לסיכון מוגבר לזיהומים ולכן אינו מומלץ.

לסיכום, נראה שהתרופות החדשות שהצגנו בסקירה זו בטוחות ויעילות כטיפול בדלקת פרקים שגרונתית בטווח הקצר עד בינוני. עם זאת, חסר מידע באשר ליעילות ורעילות התרופות בטווח הארוך, וכן השוואה בין יעילות ובטיחות התכשירים השונים. הטיפול בדלקת פרקים שגרונתית ממשיך להתקדם במהירות, ותרופות חדשות רבות נמצאו כעת בשלבי מחקר.

למאמר

New Drugs for Rheumatoid Arthritis, Nancy J. Olsen, C. Michael Stein,

NEJM Volume 350:2167-2179 May 20 2004 Number 21,