בעשור האחרון אושרו לשימוש מספר תרופות חדשות לטיפול באפילפסיה. כעת, כאשר השימוש בתרופות אלו מתרחב, ניצב הרופא הראשוני בפני האתגר של התאמת הטיפול המיטבי תוך הבנה של היתרונות של תרופות אלו במצבים השונים, וכן תגובות גומלין אפשריות עם טיפולים תרופתיים אחרים.

למרות שנעשו מחקרים שבחנו את היעילות והבטיחות של תרופות חדשות אלו, חסר מידע המשווה בין הטיפולים השונים. המחקרים המעטים שהשוו בין התרופות החדשות לותיקות הראו יעילות דומה עם שיפור בסבילות בתרופות החדשות.

לא קיימים קווים מנחים ברורים לבחירת טיפול אנטי-אפילפטי מסוים או העדפת תרופה חדשה על פני תרופה ותיקה. עם זאת, בחינה של סוג הפרכוס, מחלות הרקע ותכונות התרופות השונות מסייעות בבחירת הטיפול המתאים ביותר.  מטרת מאמר זה להציג בפני הרופא הראשוני את התפקיד המתאים והתועלת בשימוש בתרופות חדשות אלו במספר מצבים קליניים.

מקרה 1

אישה בת 22, בריאה בדרך-כלל, מגיעה למרפאה עם סיפור של אירועי ניתוק המלווים בתנועות שפתיים הנמשכים בין דקה לשתיים ומתרחשים כשלוש פעמים בחודש מזה 6 חודשים. היא לא נוטלת תרופות. היא נמצאת במערכת יחסים מונוגמית ורק לעיתים משתמשת באמצעי מניעה. EEG מראה פעילות אפילפטית באונה הטמפורלית השמאלית וב-MRI נראה mesial temporal sclerosis משמאל.

אחת מאוכלוסיות המטופלים עם אפילפסיה המציבים אתגר טיפולי משמעותי הן נשים בגיל הפוריות. ישנם מספר נושאים שיש לתת עליהם את הדעת באוכלוסייה זו, כולל אמצעי מניעה, הריון ובריאות העצם.

רוב התרופות האנטי-אפילפטיות הותיקות מגבירות את המטבוליזם של גלולות למניעת הריון, ובכך גורמות לסיכון מוגבר להריונות בלתי מתוכננים. שימוש בתרכובות המכילות מינון גבוה יותר של אסטרוגן עשוי להפחית סיכון זה. בניגוד לכך, בחלק ניכר מהתרופות החדשות לא נצפתה השפעה דומה על המטבוליזם של גלולות למניעת הריון, יוצאים מכלל זה felbamate, topiramate (TOPAMAX) ו- oxcarbazepine(TRILEPTIN).

הטיפול באפילפסיה בזמן ההריון מהווה אתגר מיוחד ועליו להיות מנוהל על-ידי מומחה. מומים מולדים מתרחשים ב4- עד 6% מהילודים לנשים עם אפילפסיה, פי 2 מבאוכלוסיה הכללית. מחקרים הצביעו על כך שנטילת phenobarbital, phenytoin, carbamazepine ו- valproateכטיפול יחיד גורמים לשכיחות מוגברת של מומים מולדים ולכן מסווגים בקבוצה D בהריון.

אין מספיק מידע על בטיחות התרופות האנטי-אפילפטיות החדשות בהריון ולכן הן מסווגות בקבוצה C. עם זאת, מידע שנאסף על 168 נשים שנטלו lamotrigine (LAMOGINE, LAMICTAL) בלבד במהלך השליש הראשון להריונן הראה ששיעור המומים המשמעותיים היה 1.8%,  דומה לשיעור באוכלוסייה הכללית.

למרות שהמנגנון המדויק שאחראי להיווצרות מומים מולדים אינו ידוע, חסר folate נחשב כבעל תפקיד מרכזי בתהליך. השפעת התרופות החדשות על המטבוליזם של פולאט אינה ידועה, אך העובדה שתרופות אלו אינן משפיעות על אנזימים כבדיים מרמזת שההפרעה היא מזערית. יחד עם זאת, מתן תוספת פולאט מומלצת בכל הנשים בגיל הפוריות הנוטלות טיפול אנטי-אפילפטי.

Phenobarbital   , phenytoin ו- carbamazepineנמצאו קשורים לירידה בצפיפות העצם, המנגנון המשוער הוא שפעול אנזים כבדיים ובכך הגברת הפירוק של ויטמין D. מחקר שנעשה לאחרונה הראה קשר בין נטילת valproate, המעכב אנזימים כבדיים, עם אבדן עצם, ממצא המרמז על מנגנון שונה. לא נערכו מחקרים שבחנו את השפעת התרופות החדשות על צפיפות העצם, אך העובדה שאינם משפעלים אנזימים כבדיים עשוייה להוות יתרון על פני התרופות הותיקות.

לסיכום מקרה זה, האנמנזה וממצאי ה-EEG ו-MRI מאשרים שלמטופלת זו התקפים חלקיים (partial-onset seizures) כנראה ממקור האונה הטמפורלית השמאלית. משום שאינה משתמשת באמצעי מניעה באופן קבוע מומלץ לבחור טיפול בעל הטרטוגניות הנמוכה ביותר. על אף שאין מספיק מידע על מנת לקבוע ש- lamotrigine בטוח לשימוש בהריון, המידע הקיים נראה מעודד. כמו כן lamotrigine אינו גורם לשפעול מערכת ה- cytochrome P450ולכן לא יוצר אינטראקציה עם גלולות למניעת הריון. בנוסף לכך, מומלץ שמטופלת זו תיטול תוספת יומית של חומצה פולית.

מקרה 2

גבר בן 65 עם יתר לחץ דם, פרפור פרוזדורים, היפר-כולסטרולמיה ואירוע של שבץ ימני לפני 6 חודשים מדווח על 3 אירועים של סטיית ראש לשמאל ופרכוסים בזרוע השמאלית ובחצי השמאלי של הפנים שנמשכו כדקה. הוא מטופל ב–warfarin, atenolol ו-atorvastatin.

במטופלים מבוגרים קיים השיעור הגבוה ביותר של אפילפסיה בהשוואה לשאר קבוצות הגיל. הסיבות השכיחות לאפילפסיה באוכלוסייה זו כוללות שבץ, מחלות נוירו-דגנרטיביות  וגידולי מוח. התאמת טיפול אנטי-אפילפטי מהווה אתגר במטופלים אלו בעיקר בשל קיום מחלות רקע וריבוי תרופות. כמו כן, מטופלים מבוגרים רגישים יותר להשפעות הנוירו-טוקסיות של התרופות האנטי-אפילפטיות ונוטים לפתח הפרעות בהליכה, ישנוניות ורעד. למרבה המזל, פרכוסים במבוגרים לרוב מגיבים היטב לטיפול בתרופה יחידה במינון נמוך.

קיים מידע מועט בנוגע לטיפול בתרופות האנטי-אפילפטיות החדשות באוכלוסיה מבוגרת. מחקר שהשווה בין gabapentin ו- lamotrigineל- carbamazepine במטופלים מבוגרים מצא יעילות דומה אך פחות תופעות לוואי במטופלים שנטלו gabapentin ו-lamotrigine. רוב התרופות החדשות, ובעיקר gabapentin ו-levetiracetam, אינן גורמות לתגובות בין תרופתיות משמעותיות  ולכן עשויות להתאים כטיפול באפילפסיה במטופלים מבוגרים.

במטופל זה יש חשיבות גבוהה לצמצום התגובות הבין תרופתיות, בעיקר עם וורפרין. Lamotrigine נמצא כבעל פרופיל תופעות לוואי טוב עם מעט תגובות בין תרופתיות במטופלים מבוגרים ולכן מהווה אפשרות טיפולית טובה. Gabapentin לא הוכח יעיל כטיפול יחיד במטופלים צעירים עם אפילפסיה עמידה לטיפול, אך משום שתופעות הלוואי המרכזיות שלו מעטות ואינו גורם לתגובות בין תרופתיות וכן העובדה שמטופלים מבוגרים מגיבים יותר לטיפול אנטי-אפילפטי מצעירים, הופך את Gabapentin לאפשרות טיפולית טובה גם כן. levetiracetam בעל תכונות דומות ועשוי להוות טיפול טוב באוכלוסייה זו למרות שלא נבחן כטיפול יחיד במחקרים אקראיים ומבוקרים.

מקרה 3

גבר בן 21 הסובל מהשמנת יתר אך מלבד זאת בריא בדרך-כלל, מדווח על סיפור של פרכוסים טוניים-קלוניים כלליים שמתרחשים 2 עד 3 פעמים בשנה מזה 5 שנים. EEG מראה פעילות אפילפטוגנית כללית. ב-MRI אין ממצא פתולוגי. מאד התחלת הפרכוסים הוא נוטל valproate, אך הפסיק ליטול את התרופה באופן קבוע ומתלונן על עייפות ורעד בשתי הידיים כאשר נוטל את הטיפול בהתאם למרשם.

הטיפול היעיל ביותר בפרכוסים כלליים הוא תרופות אנטי-אפילפטיות רחבות טווח. במשך שנים רבות valproate היה הטיפול היחיד מסוג זה ועדיין נחשב כטיפול הקו הראשון להתקפים כלליים על-ידי מומחים רבים. עם זאת, הטיפול בו כרוך לעיתים קרובות בתופעות לוואי קשות הכוללות עלייה במשקל, רעד, נשירת שיער ועייפות, כמו כן קשור במומים בצינור העצבי בצאצאים של נשים שנטלו את התרופה בזמן הריונן.

Lamotrigine ו- topiramate יעילים בטיפול בהתקפים כלליים ואינם גורמים לתופעות לוואי קשות. פריחה היא תופעת הלוואי הקשה ביותר של למוטריגין ומופיעה בעיקר בילדים, במטופלים הנוטלים בו-זמנית ולפוראט וכאשר הטיטרציה של התרופה נעשית באופן מהיר. Topiramate נמצא קשור בירידה קלה במשקל, בין 1 ל6- ק”ג, וכן במקרים נדירים ב- nephrolithiasis וגלאוקומה בזווית סגורה שמתרחשת בשלב מוקדם בטיפול ומשתפרת עם הפסקתו. טופירמט עשוי לגרום גם להפרעות קוגניטיביות, בעיקר הפרעות בשפה, אך תופעה זו עשויה להיות קשורה במינון ובקצב הטיטרציה של התרופה.

במטופל זה הממצאים ב-EEG מאשרים את האבחנה של אפילפסיה כללית. חוסר הענות לטיפול פוגע כמובן בשליטה בפרכוסים ולהתקפים למרות הטיפול. החלפת הטיפול לתרופה עם פחות תופעות לוואי תשפר בוודאי את ההיענות ואת השליטה במחלה. Topiramate אינו גורם לתופעות לוואי רבות מלבד ירידה במשקל שעשויה להוות יתרון במטופל הסובל מהשמנת יתר. משום שישנוניות היתה גורם לחוסר הענות, lamotrigine עשוי להוות חלופה טובה משום שקשור בפחות תופעות סדטיביות בהשוואה לתרופות הותיקות.

מקרה 4

אישה בת 45 מדווחת על סיפור ממושך של התקפים חלקיים. היא נוטלת כעת carbamazepine 800 מ”ג ביום שהפחית את תדירות ההתקפים באופן משמעותי, אך היא עדיין סובלת מפרכוסים חלקיים-מורכבים (complex partial seizure) פעם בחודשיים-שלושה. מינון גבוה יותר של התרופה גרם לסחרחורת, אטקסיה (ataxia) וכפל ראיה.

לעיתים קרובות מטופל אינו מגיב באופן מלא לטיפול בתרופה אנטי-אפילפטית במינון בינוני, אך אינו יכול לסבול עלייה במינון אותה תרופה בשל תופעות לוואי. במטופלת זו קיימות שתי אפשרויות טיפוליות: החלפת הטיפול לתכשיר אחר או הוספת תרופה אנטי-אפילפטית נוספת.

Oxcarbazepine הוא אנלוג של קרבמזפין, אך כרוך בפחות תופעות לוואי משום שאינו מתפרק למטבוליט טוקסי. החלפת הטיפול מקרבמזפין לאוקסרבזפין כטיפול יחיד עשוי לאפשר מינון גבוה יותר ושליטה טובה יותר בפרכוסים ללא תופעות הלוואי הקשות. תרופה זו עשויה לגרום להיפונתרמיה, בעיקר במטופלים קשישים או באלו הנוטלים משתנים.

כל אחת מהתרופות החדשות ניתן להוסיף כטיפול משולב עם קרבמזפין. עם זאת, יש יתרון בבחירת תרופה אנטי-אפילפטית הפועלת במנגנון שונה. Topiramate, tiagabine ו- zonisamideפועלות במנגנונים שונים, אך דורשות זמן טיטרציה של כ4- שבועות עד להשגת מינון המטרה. ל-Gabapentin ו- levetiracetam מעט תגובות גומלין עם תרופות אחרות, כולל קרבמזפין, וניתן להגיע למינון יעיל כבר לאחר שבוע עד שבועיים.

לסיכום, לרופאים יש כיום אפשרויות טיפוליות רבות באפילפסיה. ההחלטה על  הטיפול המתאים היא אמנם מורכבת יותר, אך יש תקווה שיותר מטופלים יצליחו להשיג שליטה טובה בפרכוסים ללא תופעות לוואי קשות.

למרות שחסר מידע המשווה בין התרופות החדשות השונות ובינן לתרופות הותיקות, על-סמך המידע הקיים ניתן לבחור ביו התרופות השונות. מחקרים ראשוניים הראו שהתרופות החדשות הן בעלות יעילות דומה אך פחות תופעות לוואי ותגובות בין תרופתיות, בהשוואה לתרופות הותיקות, כמו כן טווח הפעילות שלהן רחב יותר. בסופו של דבר יש להתאים את הטיפול האנטי-אפילפטי לכל מטופל באופן פרטני על מנת להשיג שליטה טובה בפרכוסים ללא תופעות לוואי קשות.

למאמר

The New Antiepileptic Drugs. Suzette M. LaRoche, Sandra L. Helmers.

JAMA. 2004;291:615-620.