הודעת חברת נוברטיס

·        שיעור התגובה הכולל של זיקאדיה® (Ceritinib) בקרב מטופלים שסובלים מ-NSCLCגרורתי מסוגALK+ואין להם כל אפשרות טיפול אחרת היה 54.6% 1

·        משך התגובה החציוני לזיקאדיה® (Ceritinib) היה 7.4 חודשים; המטופלים במחקר סבלו בתחילת הטיפול מגרורות, לרבות גרורות במוח (60%), בכבד (42%) ובעצמות (42%)1

·        מחלת ה-ALK+ NSCLCנובעת מארגון מחדש של גן ה-ALKהאחראי לצמיחת תאי הסרטן ב-27% מהמטופלים הסובלים מ-NSCLC2

·        התרופה מאושרת אחרי שסווגה כטיפול פורץ דרך(breakthrough therapy); הוגשה בקשה לאישור באיחוד האירופי, וכן החל תהליך ההגשות ברשויות בריאות אחרות ברחבי העולם.

נוברטיס הודיעה שמנהל המזון והתרופות האמריקאי(ה-FDA) אישר את זיקאדיה®(סריטיניב, נקראה בעברLDK378) לטיפול במטופלים הסובלים מסרטן ריאות גרורתי (NSCLC) החיובי ל-anaplastic lymphoma kinase(ALK+) שהמחלה שלהם התקדמה במהלך הטיפול בקריזוטיניב או שהיו רגישים לתרופה1. אישורה של זיקאדיה®  (Ceritinib)עונה על צורך רפואי של מטופלים הסובלים מסרטן ריאות מסוג זה והמחלה שלהם התקדמה במהלך טיפול קודם.

“זיקאדיה® (Ceritinib)היא טיפול אפשרי חשוב עבור מטופלים הסובלים מ-ALK+ NSCLCשהמחלה שלהם נשנית אחרי תחילת הטיפול הראשוני בקריזוטיניב”, אמרה החוקרת הראשית ד”ר אליס שו ממרכז הסרטן בבית החולים מסצ’וסטס ג’נרל בבוסטון. “האישור הזה ישפיע על האופן שבו אנחנו מטפלים במטופלים עם סרטן ריאות מהסוג הזה ועל המעקב אחריהם, כי עכשיו נוכל להציע להם הזדמנות להמשיך את התגובה לטיפול בעזרת מעכבALKחדש”.

סרטן ריאות הוא הסרטן הקטלני השכיח בעולם. סרטן הריאות הנפוץ ביותר הוא ה-NSCLC, הכולל 85%90% מכלל המקרים3. מתוך אלה, 2%7% נובעים מארגון מחדש של הגןALKהמגביר את גדילתם של תאי הסרטן, וניתן לזיהוי במבחן מולקולרי על רקמת הגידול2. למרות ההתקדמות הניכרת של תחום הטיפול במטופלים הסובלים מ-ALK+ NSCLC, לעתים קרובות החמרת המחלה היא בלתי נמנעת, ויש צורך באפשרויות טיפול נוספות.

אישורה של זיקאדיה® (Ceritinib)מבוסס על ניסוי מרכזי שכלל 163 מטופלים שסבלו מסרטןALK+ NSCLCגרורתי ומחלתם התקדמה במהלך הטיפול בקריזוטיניב או שהם היו רגישים לתרופה. הגרורות הנפוצות ביותר באוכלוסיית המטופלים שנחקרה היו במקומות הבאים: מוח (60%), כבד (42%) ועצמות (42%)1.

שיעור התגובה הכולל (ORR) של זיקאדיה® (Ceritinib)בקרב מטופלים שטופלו בעבר היה 54.6% [CI95%,47%62%], ומשך התגובה החציוני (DOR) היה 7.4 חודשים [רווח בר סמך 95%,5.410.1 חודשים]1. האירועים החריגים הנפוצים ביותר (בשכיחות 25% לפחות) היו שלשול, בחילה, עלייה ברמת אנזימי הטראנסאמינאזות, הקאות, כאב בטן, עייפות, ירידה בתיאבון ועצירות1.

“האישור של זיקאדיה® (Ceritinib)פחות משלוש שנים וחצי אחרי שהמטופל הראשון התגייס לניסוי הקליני שלנו מוכיח מה ניתן לעשות באמצעות גישה ממוקדת ביותר לפיתוח תרופות ובעזרת שיתוף פעולה חזק”, אמר ד”ר אלסנדרו ריבה, מנכ”ל בנוברטיס אונקולוגיה ומנהל פיתוח תרופות אונקולוגיות בנוברטיס העולמית . “מסירותם של החוקרים במחקרים הקליניים ושל המטופלים, ה-FDAואחרים אפשרה לנו להביא את התרופה הזאת אל המטופלים הזקוקים לה במהירות האפשרית”.

הזיקאדיה® (Ceritinib)היא תרופה פומית המעכבת באופן סלקטיבי אתALK, שהוא גן מטרה חשוב בטיפול בסרטן ריאות. ה-ALKהוא גן המסוגל להתאחות עם גנים אחרים וליצור “חלבון כימרי” המעודד את התפתחותם וצמיחתם של תאי סרטן4,5. זיקאדיה® (Ceritinib)היא אחת מהתרופות הראשונות שאושרו לאחר סיווג כ-breakthrough therapyעל ידי ה-FDA סיווג שהתקבל במרס 2013 עקב המובהקות של התוצאות שהתקבלו בניסוי המרכזי ועקב אופייה החמור ומסכן החיים של מחלת ה-ALK+ NSCLC. זיקאדיה® (Ceritinib)ממתינה לאישור הגשות נוספות במקומות שונים בעולם, לרבות הגשה לאיחוד האירופי.

הניסוי המרכזי ותוכנית הניסויים הקליניים על זיקאדיה

יעילותה של זיקאדיה® (Ceritinib)הוכחה בניסוי רפואי רב מרכזי, חד זרועי, פתוח. בסך הכול 163 מטופלים שסבלו מ-ALK+ NSCLCגרורתית ואשר המחלה שלהם התקדמה במהלך הטיפול בקריזוטיניב, או שהיו רגישים לטיפול, גויסו לניסוי וטופלו בזיקאדיה® (Ceritinib)במינון 750 מ”ג פעם ביום. מדד ההערכה העיקרי ליעילות היהORRבהתאם לקריטריונים שלRECIST v1.0, לפי הערכתם של החוקרים ושל ועדת בדיקה בלתי תלויה שפעלה תחת סמיות (BIRC). ה-DORהיה מדד הערכה נוסף1.

מאפייני אוכלוסיית המחקר היו: גיל חציוני 52, גיל מתחת ל-65 (87%), נשים (54%), לבנים (66%), אסייתיים (29%), לא עישנו מעולם או מעשנים לשעבר (97%) רמת התפקוד לפיECOG1 או 2 (87%), התקדמות המחלה במהלך טיפול קודם בקריזוטיניב (91%), מספר הטיפולים הקודמים 2 או יותר (84%) ומאפיינים של אדנוקרצינומה בהיסטולוגיה (93%). המקומות שבהם נמצאו גרורות מחוץ לבית החזה כללו מוח (60%), כבד (42%) ועצמות (42%). החיוביות ל-ALKאומתה באופן רטרוספקטיבי על ידי סקירה של התוצאות המקומיות ב-99% מהמטופלים1.

שיעור ה-ORRשל זיקאדיה® (Ceritinib)היה 54.6% [CI95%, %4762%], וה-DORהחציוני היה 7.4 חודשים [CI95%,5.410.1 חודשים] לפי הערכת החוקר. הניתוח לפי הערכת ה-BIRCהיה דומה לניתוח לפי הערכת החוקר: שיעור ה-ORRשהתקבל בו היה 43.6% [CI95%, 36%52%], וה-DORהחציוני היה 7.1 חודשים [CI95%, 65.NEחודשים]1.

ניסוי זה הוא חלק מתוכנית הניסויים הקליניים המתמשכת של נוברטיס באוכלוסיית המטופלים הזאת. כיום נערכים כמה מחקרים גדולים לבדיקת הטיפול בסריטיניב, ביותר מ-300 מרכזי מחקר ביותר מ-30 מדינות. שני ניסויים קליניים שלבIIחד זרועיים על מטופלים הסובלים מ-ALK+ NSCLCואשר טופלו בעבר או שלא טופלו בעבר (נקראים ב-www,clinicaltrials.govNCT01685060ו-NCT01685138) נמצאים כיום בעיצומם לאחר שגויסו אליהם מספר המטופלים המתוכנן. בנוסף לכך, שני ניסויים קליניים שלבIIIהמשווים את סריטיניב לכימותרפיה במטופלים שטופלו בעבר או שלא טופלו בעבר (נקראים ב-www,clinicaltrials.govNCT01828099ו-NCT01828112) נמצאים כיום בעיצומם ומגייסים מטופלים באופן פעיל ברחבי העולם6,7,8,9.

זיקאדיה®(Ceritinib),

זיקאדיה® (Ceritinib)מומלצת לטיפול במטופלים הסובלים מ-ALK+ NSCLCגרורתית שמחלתם התקדמה במהלך הטיפול בקריזוטיניב או שהיו רגישים לתרופה. התווייה זו קיבלה אישור מזורז על סמך שיעור התגובה של הגידולים ומשך התגובה. טרם הוכח שיפור בהישרדות או בתסמינים הקשורים למחלה. המשך האישור של התווייה זו עשוי להיות תלוי באימות התוצאות ובתיאור תועלת קלינית בניסויים מאששים.

מידע בטיחות חשוב על זיקאדיה

ב-96% מתוך 255 המטופלים שטופלו בזיקאדיה® (Ceritinib)במסגרת מחקר 1 התרחשו שלשול, בחילה, הקאות או כאב בטן, לרבות אירועים חמורים ב-14% מהמטופלים. ב-38% מהמטופלים שונה המינון בעקבות שלשול, בחילה, הקאות או כאב בטן. יש לעקוב אחר מצבם של המטופלים ולטפל בהם כמקובל, לרבות בתרופות נגד שלשול, בנוגדי הקאות או בהחזרת נוזלים לפי הצורך. בהתאם לחומרת התגובה השלילית לתרופה עצור את הטיפול בזיקאדיה® (Ceritinib)וחדש אותו במינון מופחת כמתואר בטבלה 1 שבהוראות השימוש.

במטופלים שטופלו בזיקאדיה®(Ceritinib)התרחשה רעילות לכבד שנבעה מהתרופה. עלייה ברמת האלאנין טראנסאמינאז (ALT) אל מעבר לפי 5 מהגבול העליון של הנורמה (ULN) התרחשה ב-27% מ-255 המטופלים במחקר 1. במטופל אחד (0.4%) היה צורך להפסיק את הטיפול לצמיתות עקב עלייה ברמת הטראנסאמינאזות והופעת צהבת. יש לבצע למטופלים בדיקות מעבדה למעקב הכוללות בדיקות תפקודי כבד, ובהןALT, אספרטאט אמינוטראנספראז (AST) ובילירובין כולל פעם בחודש ולפי הצורך הרפואי, עם בדיקות תכופות יותר במטופלים עם עלייה ברמות הטראנסאמינאזות. בהתאם לחומרת התגובה השלילית לתרופה עצור את הטיפול בזיקאדיה® (Ceritinib)וחדש אותו במינון מופחת, או הפסק אותו לצמיתות, כמתואר בטבלה 1 שבהוראות השימוש.

במטופלים המטופלים בזיקאדיה®(Ceritinib)עלולות להתרחש מחלת ריאות אינטרסטיציאלית (ILD)/דלקת ריאות (pneumonitis) חמורות, מסכנות חיים או קטלניות. במחקר 1, דווח על דלקת ריאות (pneumonitis) ב-4% מ-255 המטופלים שטופלו בזיקאדיה® (Ceritinib).ב-3% מהמטופלים דווח עלILD/דלקת ריאות (pneumonitis) בדרגה 3 או 4 לפיCTCAE, ובמטופל 1 (0.4%) במחקר 1 דווח עלILD/דלקת ריאות (pneumonitis) קטלנית. אחוז אחד (1%) מהמטופלים הפסיקו את הטיפול בזיקאדיה® (Ceritinib)עקבILD/דלקת ריאות (pneumonitis). על המטופלים להיות בהשגחה לאיתור תסמינים ריאתיים המצביעים עלILD/דלקת ריאות (pneumonitis). יש לשלול גורמים אפשריים אחרים ל-ILD/דלקת ריאות (pneumonitis) ולהפסיק לצמיתות את הטיפול בזיקאדיה® (Ceritinib)במטופלים שאובחנה אצלםILD/דלקת ריאות (pneumonitis) הקשורה לטיפול.

במטופלים המטופלים בזיקאדיה®(Ceritinib)חלה הארכה של מרווח ה-QTc. בשלושה אחוזים (3%) מ-255 המטופלים במחקר 1 הייתה הארכה של מרווח ה-QTcביותר מ-60 מילישניות לעומת הערך בנקודת ההתחלה. בכל תוכנית הפיתוח של זיקאדיה®(Ceritinib),באחד מתוך 304 מטופלים (פחות מ-1%) שטופלו במנות שנעו בין 50 ל-750 מ”ג היה מרווחQTcגדול מ-500 מילישניות וב-3% מהמטופלים הייתה עלייה של יותר מ-60 מילישניות לעומת נקודת ההתחלה. מניתוח פרמקוקינטיקה עולה כי זיקאדיה®(Ceritinib),גורמת להארכה של מרווח ה-QTcהתלויה במינון. הימנע ככל האפשר מהשימוש בזיקאדיה®(Ceritinib),במטופלים בעלי תסמונתQTארוך מולדת. במטופלים הסובלים מאי ספיקת לב גדשתית, מירידה בקצב הלב או מרמות אלקטרוליטים חריגות, ובמטופלים הלוקחים תרופות שידוע שמאריכות את מרווח ה-QTc, בצע מעקב תקופתי באמצעות בדיקות אלקטרוקרדיוגרם (אק”ג) ואלקטרוליטים. במטופלים שמרווח ה-QTcשלהם מתארך ליותר מ-500 מילישניות בשתי בדיקות אק”ג נפרדות לפחות עצור את הטיפול בזיקאדיה®(Ceritinib),עד לירידת אורך מרווח ה-QTcלפחות מ-481 מילישניות או עד לחזרה לערך בנקודת ההתחלה אם הוא היה 481 מילישניות או יותר. לאחר מכן חדש את הטיפול בזיקאדיה במינון מופחת, כמתואר בטבלה 1 בהוראות השימוש. הפסק את הטיפול בזיקאדיה®(Ceritinib),לצמיתות במטופלים המפתחים הארכה של מרווח ה-QTcהמלווה בטורסד דה פואה או בטכיקרדיה חדרית פולימורפית או בסימנים/תסמינים להפרעת קצב חמורה.

במטופלים המקבלים זיקאדיה®(Ceritinib),עלולה להתרחש היפרגליקמיה. במחקר 1, ב-13% מ-255 המטופלים התרחשה היפרגליקמיה בדרגה 34 לפיCTCAE, המבוססת על ערכי המעבדה. במטופלים שסבלו מסוכרת או מרגישות לגלוקוז היה סיכון גבוה פי 6 להיפרגליקמיה בדרגה 34 לפיCTCAE, ובמטופלים שטופלו בקורטיקוסטרואידים היה הסיכון גדול פי 2. יש לעקוב אחר רמות הסוכר בדם לפי הצורך הרפואי. יש להתחיל או להתאים את הטיפול בתרופות נגד היפרגליקמיה לפי הצורך. בהתאם לחומרת התגובה השלילית לתרופה עצור את הטיפול בזיקאדיה®(Ceritinib),עד לאיזון הולם של ההיפרגליקמיה ואז חדש את הטיפול בזיקאדיה במינון מופחת כמתואר בטבלה 1 שבהוראות השימוש. אם לא ניתן להגיע לאיזון הולם של ההיפרגליקמיה בעזרת הטיפול התרופתי המיטבי, יש להפסיק את הטיפול בזיקאדיה®(Ceritinib),לצמיתות.

במטופלים המקבלים זיקאדיה®(Ceritinib),עלולה להתרחש ברדיקרדיה. במחקר 1 דווח על סינוס ברדיקרדיה, המוגדרת כקצב לב הנמוך מ-50 פעימות בדקה, כממצא חדש ב-1% מ-255 המטופלים. ברדיקרדיה דווחה כתגובה שלילית לתרופה ב-3% מהמטופלים במחקר 1. הימנע עד כמה שניתן משימוש בזיקאדיה ביחד עם חומרים אחרים הגורמים לברדיקרדיה (לדוגמה חוסמי בטא, חוסמי תעלות סידן שאינם דיהידרופירידין, קלונידין ודיגוקסין). עקוב אחר קצב הלב ולחץ הדם לעתים קרובות. במקרים שבהם מופיעה ברדיקרדיה סימפטומטית שאינה מסכנת חיים, עצור את הטיפול בזיקאדיה®(Ceritinib),על להתאוששות למצב ברדיקרדיה אסימפטומטית או לקצב לב 60 פעימות לדקה או יותר, הערך את השימוש בתרופות נלוות והתאם את מנת הזיקאדיה®(Ceritinib). במקרה של ברדיקרדיה מסכנת חיים הפסק את הטיפול בזיקאדיה®(Ceritinib),לצמיתות אם לא זוהתה תרופה נלווית התורמת למצב, אך אם קיימת תרופה נלווית הגורמת לברדיקרדיה או לתת לחץ דם עצור את הטיפול בזיקאדיה®(Ceritinib),על להתאוששות למצב ברדיקרדיה אסימפטומטית או לקצב לב 60 פעימות לדקה או יותר, ואז אם ניתן להתאים את המינון של התרופה הנלווית או להפסיק את השימוש בה, חדש את הטיפול בזיקאדיה®(Ceritinib),במינון מופחת כמתואר בטבלה 1 בהוראות השימוש עם ההתאוששות למצב ברדיקרדיה אסימפטומטית או לקצב לב 60 פעימות לדקה או יותר, והמשך במעקב לעתים קרובות.

על סמך מנגנון הפעולה שלה, עלולה זיקאדיה®(Ceritinib),לגרום נזק לעוברים כאשר היא ניתנת לנשים הרות. במחקרים בבעלי חיים, מתן סריטיניב לחולדות ולארנבות במהלך התפתחות האיברים של העובר, ברמת חשיפה נמוכה מהמנה המומלצת לשימוש בבני אדם, 750 מ”ג פעם ביום, בדם האימהי גרמה לעלייה בעיוותים בשלד בחולדות ובארנבים. דווח לנשים בעלות פוטנציאל להרות על הסכנה האפשרית לעובר. ייעץ לנשים בעלות פוטנציאל להרות להשתמש באמצי מניעה יעילים במהלך הטיפול בזיקאדיה®(Ceritinib),ולמשך לפחות שבועיים אחרי השלמת הטיפול.

האירועים החריגים הנפוצים ביותר (בשכיחות 25% לפחות) היו שלשול (86%), בחילה (80%), הקאות (60%), כאב בטן (54%), עייפות (52%), ירידה בתיאבון (34%) ועצירות (29%). החריגות העיקריות בערכי המעבדה (בשכיחות 25% לפחות) היו ירידה ברמת ההמוגלובין (84%), עלייה ברמת האלאנין טראנסאמינאז (80%), עלייה ברמת האספרטאט אמינוטראנספראז (75%), עלייה ברמת הקריאטינין (58%), עלייה ברמת הגלוקוז (49%), ירידה ברמת הזרחן (36%) ועלייה ברמת הליפאז (28%).

הימנע משימוש בזיקאדיה®(Ceritinib),במקביל למעכביCYP3Aחזקים ומשרנים חזקים שלCYP3A. אם לא ניתן להימנע משימוש במקביל למעכב חזק שלCYP3Aהפחת את מנת הזיקאדיה®(Ceritinib),בערך בשליש. הימנע מהשימוש בזיקאדיה®(Ceritinib),במקביל לסובסטרטים שלCYP3AושלCYP2C9שיש להם טווח טיפולי צר. על המטופלים להימנע מצריכת אשכוליות ומיץ אשכוליות במהלך הטיפול בזיקאדיה®(Ceritinib). יש להורות למטופלים ליטול את הזיקאדיה®(Ceritinib),על בטן ריקה (כלומר לא ליטול אותה בטווח שעתיים מארוחה).

ראה את הוראות השימוש המלאות של זיקאדיה®(Ceritinib).

מחוץ לארצות הברית זיקאדיה®(Ceritinib),היא חומר ניסיוני ולא אושרה על ידי רשויות התקינה.