רוב הנשים בגיל המעבר חוות גלי חום, הכוללים הרגשת חום ואודם המתחילים מהחזה ומתפשטים לצוואר והפנים, מלווים הזעה, דפיקות לב וחרדה.  גלי חום שכיחים גם בנשים המקבלות מעבר טיפול סיסטמי לסרטן שד ואלו משפיעים על איכות חייהן.

הפתופיזיולוגיה של גלי החום אינה ברורה, אולם ההנחה היא שרמות פיזיולוגיות של אסטרוגן ופרוגסטרון שומרות על רמות אנדורפין בהיפותלמוס.  בגיל המעבר ריכוזי אנדורפין יורדים בעקבות ירידה בריכוז האסטרוגן וכתוצאה מהסרת העיכוב ע”י אנדורפין, ישנה יתר פעילות נוראדרנרגית.  כתוצאה מכך עולה שחרור נוראפינפרין וסרוטונין בהיפותלמוס, המוביל להורדת נקודת שיווי המשקל בגרעין התרמורגולטורי.  תהליך זה מאפשר פעילות יתרה של מנגנוני איבוד חום בעקבות שינויים עדינים בחום הגוף. 

טיפול באסטרוגן ופרוגסטרון יכול להפחית סימנים אלו, אולם קיימת מחלוקת לגבי השימוש בהם בנשים עם סרטן שד.  ניסוי בטיפול הורמונלי חליפי בנשים עם סרטן שד הופסק באיבו בשל עליית שכיחות חזרת הגידול.

נערכו ניסויים במספר חומרים לא הורמונלים.  קלונידין, שהנו אגוניסט אלפא אדרנרגי מרכזי היה יעיל בנשים עם סרטן שד.  תרופות מבטיחות אחרות הן תרופות נוגדות דיכאון חדשות כדוגמת מעכבי  reuptake סלקטיבי של סרוטונין (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors ובקיצור SSRO) ומעכבי reuptake של סרוטונין ונוראפינפרין.  ניסויים אקראיים הראו כי venlafazine, fluoxetine ו- paroxetine יעילים בשליטה על גלי חום.

גבפנטין (מוכר בשמו המסחרי NEURONTIN ) הוא אנלוג של GABA המשמש בטיפול באפילפסיה, כאב נוירוגני, רעד ראשוני, הפרעה ביפולרית, ומניעת מיגרנות;  דווח בעבר על השפעותיו על גלי חום ב- 5 נשים וגבר. 

ניסוי אקראי וכפול סמיות הראה כי גבפנטין יעיל בשליטה על גלי חום בגיל המעבר, וניסוי מקדים הראה תוצאות מבטיחות בנשים עם סרטן שד.

על בסיס תצפיות אלו, תוכנן ניסוי אקראי וכפול סמיות לבדיקת השפעת גבפנטין על גלי חום בנשים עם סרטן שד.  המינון השכיח של גבפנטין הוא 900 מ”ג ליום.  למרות זאת, הוחלט לבדוק גם מינון נמוך יותר של 300 מ”ג ליום.  נבחר משך של 8 שבועות על בסיס מחקר קודם בקלונידין של קבוצה זו, על-מנת לספק עקביות פנימית.

המשתתפות גויסו מתוך 18 מרכזים של תכנית האונקולוגיה הקלינית הקהילתית של אוניברסיטת רוצ’סטר.  נכללו נשים בנות 18 ויותר עם סרטן שד וממוצע של 2 גלי חום או יותר ביום.  ננקטו שיטות לא סטרואידליות למניעת הריון.  לא השתתפו נשים המקבלות טיפול כמותרפי; ונשים שנוטלות venlafaxine, clonidine או נוגדי פרכוסים.  סיבות אחרות להוצאה מהניסוי היו: הריון, הנקה; שימוש באמצעים סטרואידלים למניעת הריון; אי-ספיקה קורונרית; התקף לב לאחרונה, מחלת לב סימפטומטית, מחלת כלי-דם פריפרית או מוחי, שבץ מוחי, סינקופה או לחץ דם נמוך סימפטומטי; הפרעה כבדית (עליית AST פי שניים מהגבול העליון או בילירובין מעל הגבול העליון); הפרעה כלייתית (קריאטינין פי 1.25 מהגבול העליון של הנורמה ויותר); ואלרגיה לגבפנטין.  הותר טיפול אנדוקריני; רוב הנשים טופלו בטמוקסיפן אדג’ובנטי.  הותר שימוש בתרופות נוגדות דיכאון כדוגמת מעכבי reuptake סרוטונין סלקטיביים ומעכבי reuptake של סרוטונין ונוראפינפרין. 

הנשים חולקו אקראית לקבלת פלסבו, 300 מ”ג גבפנטין או 900 מ”ג גבפנטין, מחולק ל- 3 מנות ביום במשך 8 שבועות.  החלוקה נעשתה ע”י טבלה ממוחשבת ורובדה לפי מרכז טיפול ולפי משך גלי החום (מתחת ל- 9 חודשים ומעל 9 חודשים).  

מטרת הניסוי העיקרית הייתה השוואת יעילות ותופעות לוואי של 300 מ”ג גבפנטין ושל 900 מ”ג גבפנטין מול פלסבו.

כל משתתפת רשמה במשך שבוע את פרטי גלי החום, לפני תחילת הניסוי, ובמשך השבוע הרביעי והשבוע השמיני לטיפול.  נרשמו כל גלי החום, שדורגו בין 1 (קל) ל- 4 (חמור מאד).  בנוסף, הוערך המשך הממוצע בדקות של כל גלי החום באותו היום.

רשימת שאלות מובנית שימשה לניטור סימפטומים אחרים.  נבדקו 10 סימפטומים:  תשישות, כאב, בחילה, הפרעת שינה, קוצר נשימה, זיכרון, תיאבון, ישנוניות, הקאות ומצוקה.  כל סימפטום דורג בין 0 (היעדר סימפטום) ל- 10 (הכי חמור שניתן לדמיין).  רשימה זו מולאה 3 פעמים:  בסוף השבוע ההתחלתי (pretreatment, baseline), בשבוע הרביעי, ובשבוע השמיני.

ניתוח סטטיסטי: בניסוי קודם בקלונידין, סטיית התקן של השינוי באחוזים מהבסיס בתדירות גלי חום הייתה כ- 35%.  מדגם של 114 משתתפים בקבוצה היה צפוי לתת 80% עוצמה לזיהוי הבדל של 15% בין כל זוג קבוצות.  לאחר לקיחה בחשבון של עד 16% נשירה במשך 8 שבועות, תוכנן לגייס 136 משתתפים לקבוצה.

שיטת הניתוח נקבעה מראש ע”פ כוונה לטפל Intention to treat.  המידע חושב ע”פ הקבוצה אליה סווגה החולה, ללא קשר לטיפול שניתן בדיעבד.  נעשה שימוש ב- SAS לניתוח התוצאות.  מאפיינים בסיסיים:  גיל, מצב משפחתי, השכלה, טיפול נוכחי, ומדדי גלי חום בזמן התחלתי הושוו בין הקבוצות בעזרת מדדים סטטיסטיים.

יעילות גבפנטין הוערכה ע”י 3 מדדים של גלי החום:  תדירות (סך גלי חום בכל העוצמות), עוצמה (סכום של עוצמת כל גלי החום לפי 1 לקל עד 4 לחמור מאד), ומשך ממוצע.  עבור כל אחד מהמדדים חושב ממוצע שבועי.

חושבו ההבדלים והשינוי באחוזים לעומת הנתונים ההתחלתיים של נתוני השבוע הרביעי ונתוני השבוע השמיני עבור כל אחד משלושת המדדים.  מודל השפעה מעורבת שימש להשוואת השפעת הטיפול על המדדים.  ההשפעות הקבועות במודל כללו קבוצת טיפול (3 רבדים), זמן (2 רבדים שבוע רביעי ושבוע שמיני) ומדידות התחלתיות.  נכללה במודל גם השפעה אקראית למשתתפים.  ניתוחים נוספים כללו מבחנים לאינטראקציות של השפעות הטיפול לפי זמן, גיל (עד 50 ומעל 50), ושימוש עכשווי בטמוקסיפן (כן או לא).

ההנחות למודלים המשולבים (נורמליות של שגיאות, ממוצע ושונות) נבדקו.  למטרות השוואה, ניתוחים פשוטים יותר בוצעו על דירוג השינוי ועל דירוג השינוי באחוזים בשבוע הרביעי ובשבוע השמיני בעזרת מדד ANCOVA.

התוצאות: בין יוני 2001 ליולי 2003 גויסו 420 נשים עם סרטן שד, שחולקו אקראית לקבלת פלסבו, 300 מ”ג ליום של גבפנטין, או 900 מ”ג ליום של גבפנטין, מחולק ל- 3 מנות יומיות, במשך 8 שבועות.  גיל המשתתפות הממוצע היה 55, 75% היו נשואות,ו- 95% היו לבנות.  מאפיינים דמוגרפים, קליניים, ומדדי גלי חום היו זהים בין הקבוצות.  תדירות יומית של גלי החום בזמן ההתחלה נעה בין 2 ל- 54 וחומרתם נעה בין 2 ל- 191.  מידע היה זמין לגבי 371 מתוך 420 חולות (88%) בשבוע הרביעי ולגבי 347 (83%) בשבוע השמיני.  יומנים נאספו מכל החולות, כולל אלה שהפסיקו את הטיפול שניתן, אלא אם פרשו מהניסוי.

על פי הניתוחים שתוכננו מראש, ראשית נבחנו ההבדלים בין הקבוצות בתדירות, חומרת ומשך גלי החום ע”י מודל של השפעות משולבות.  האינטראקציות שנבחנו (זמן, גיל, ושימוש בטמוקסיפן) לא היו מובהקות, ולכן השתמשו במודלים הבוחנים רק תוצאה עיקרית. 

במודל אחד התוצאה הייתה ההפרש בניקוד בין קבוצת הטיפול בגבפנטין לבין קבוצת הפלסבו בשבוע הרביעי ובשבוע השמיני.  עבור תדירות גלי חום ההשפעה הייתה -0.8 (טווח 95% -1.7 עד 0.1) לקבוצה שקיבלה 300 מ”ג גבפנטין ו- -2.1 (טווח 95% של -2.95 עד -1.23) לקבוצה שקיבלה 900 מ”ג גבפנטין.

עבור חומרת גלי החום התוצאה הייתה -1.79 (-4.38 עד 0.8) לקבוצת גבפנטין במינון נמוך ו- -4.88 (-7.23 עד 2.53) לקבוצת גבפנטין במינון גבוה. 

תוצאות אלו מראות יתרון ברור לקבוצה שקיבלה 900 מ”ג גבפנטין, ללא עדות ליתרון עם 300 מ”ג גבפנטין, בהפחתת תדירות וחומרת גלי החום.  ניתוחים דומים לא הראו עדות להבדלים במשך הממוצע של גלי החום בין הקבוצות. 

ניתוח דומה בוצע על הפרש האחוזים.  שוב, האינטראקציות לא היו מובהקות, ולכן השתמשו רק במודלים עם תוצאות עיקריות.

עבור תדירות גלי חום, ההפרש בשינוי באחוזים היה משמעותי עבור שתי קבוצות הטיפול.  עבור חומרת גלי החום, ההפרש בשינוי היה משמעותי רק עבור הקבוצה שטופלה ב- 900 מ”ג גבפנטין.

לאחר החלת כל מודל, בוצעו ניתוחים משניים לבדיקת התאמת השערות ע”פ מודל השפעות משולבות, הכוללות נורמליות של השגיאות, הממוצע והשונות.  המודלים נבדקו בשנית לאחר השמטת הערכים הקיצוניים, עם שינוי מינימלי של התוצאות, וללא שינוי של המסקנה העיקרית. 

ההבדלים בניקודי השינוי ובשינויי האחוזים בשבוע הרביעי ובשבוע השמיני בתדירות ובחומרת גלי החום בין הקבוצה שקיבלה פלסבו לקבוצה שטופלה ב- 300 מ”ג גבפנטין קטנים.  לעומת זאת, ההבדלים בשני המדדים בין הקבוצה שטופלה ב- 900 מ”ג גבפנטין לכל אחת מהקבוצות האחרות היו מובהקים הן בשבוע הרביעי והן בשבוע השמיני.

בנוסף נבדק השינוי הממוצע לגבי 10 סימפטומים מהבסיס לשבוע הרביעי ולשבוע השמיני.  על מנת לשלוט חלקית בהשוואות כפולות, נקבע מדד מובהקות של P קטן מ- 0.01.  אף אחד מהניתוחים לא עמד בקריטריון בשבוע הרביעי או בשבוע השמיני.  2 סימפטומים בלבד, כאב ותיאבון, עמדו במדד מובהקות סטטיסטית פחות מחמיר של P קטן מ- 0.05, וזאת רק בשבוע הרביעי.  על פי ניתוח זה כאב היה פחות חמור, וזוהי אכן  השפעה ידועה של גבפנטין, ותיאבון היה ירוד יותר.

דיון בתוצאות:

תוצאות ניסוי זה מתאימות לתוצאות ניסוי ראשוני בנשים בגיל המעבר; בניסוי זה חלה ירידה של 46% בחומרת גלי החום עם טיפול של 900 מ”ג גבפנטין ביום, בהשוואה לירידה של 54% שדווחה בנשים בגיל המעבר שטופלו במינון זהה של גבפנטין במשך 12 שבועות.  המידע בניסוי הנוכחי נותח בשתי דרכים שונות, ובכל גישה נצפתה השפעה מובהקת על גלי החום עם טיפול ב- 900 מ”ג ליום של גבפנטין, בעוד שגבפנטין במינון של 300 מ”ג ליום לא היה יותר טוב מפלסבו באף אחת מההשוואות.  מינון גבוה יותר של גבפנטין יכול להיות יעיל אף יותר.

עדות לכך ניתן למצוא במחקרו של Guttuso, בו לאחר 12 שבועות ניסוי הוסרה הסמיות והתאפשר השימוש במינונים עולים.  75% מהחולות שנבחרו להמשיך בניסוי ביקשו העלאה של המינון מעבר ל- 900 מ”ג ביום (עד מינון מקסימלי של 2700 מ”ג ליום); בחולות אלו הייתה ירידה של 67% בחומרת גלי החום, עובדה המרמזת על השפעה תלוית מינון בשליטה על גלי חום.

תופעות לוואי קצרות מועד (פחות מ- 4 שבועות) לא נבחנו בניסוי הנוכחי, כיוון שהשאלון הראשון לגבי הסימפטומים מולא בשבוע הרביעי של המחקר.  נבחנו הסיבות לנשירה מהניסוי בשל תופעות לוואי ונמצא כי ישנוניות או תשישות ניתנו כסיבות בחולה אחת מקבוצת הפלסבו, ב- 3 חולות מקבוצת הטיפול בגבפנטין במינון נמוך, וב- 6 חולות מקבוצת הטיפול בגבפנטין במינון גבוה;

סך כל החולות שפרשו בשל תופעות לוואי היו 6 חולות בקבוצת הפלסבו, 6 חולות בקבוצת גבפנטין במינון נמוך, ו- 10 חולות בקבוצת גבפנטין במינון גבוה.  דגם הפוך נצפה בקרב חולות שפרשו כיוון שהטיפול לא היה יעיל ( 7 מקבוצת הפלסבו, 5 מקבוצת גבפנטין במינון נמוך ו- 2 בקבוצת גבפנטין במינון גבוה). 

כלומר אף על פי שחלק יחסי גדול יותר של נשים פרשו בשל תופעות לוואי מקבוצת גבפנטין במינון גבוה, חלק יחסי קטן ביותר פרש בשל אי-יעילות הטיפול.  הדבר הפוך עבור קבוצת הפלסבו, ועבור גבפנטין במינון נמוך, דבר התואם את התוצאות הכלליות.

בניסוי זה נמצאה ירידה של 46% בגלי החום עם טיפול בגבפנטין במינון גבוה.  מחקרים קודמים מצאו ירידות של 37% עם קלונידין בניסוי אקראי וכפול סמיות; 61% עם venlafaxine במינון של 75 או 150 מ”ג; ירידה של 62.2 ו- 64.6% נמצאה עם paroxetine בשחרור איטי במינון 12.5 מ”ג ו- 25 מ”ג ליום, בהתאמה; ו- 50% עם fluoxetine. 

גבפנטין במינון של 900 מ”ג ליום סיפק שליטה דומה של גלי חום בנשים עם סרטן שד.  תופעות הלוואי של תרופות אלו שונות.  קלונידין פומי היה קשור בהפרעות שינה וקלונידין עורי היה קשור ביובש פה, עצירות, ישנוניות וגרד במקום המדבקה.  תופעות לוואי של venlafaxine כללו יובש בפה, תיאבון ירוד, בחילות ועצירות, ותופעות הלוואי השכיחות של paroxetine בשחרור איטי היו כאב ראש, בחילות ונדודי שינה.

יש צורך בניסוי אקראי המשווה ישירות לא רק את ההשפעה על גלי החום אלא גם את תופעות הלוואי של כל אחת מהתרופות, על מנת למצוא את התרופה המיטבית לטיפול בגלי חום.

מעכבי  reuptake  סלקטיביים לסרוטונין נחשבים כתרופות המבטיחות ביותר לטיפול בגלי חום בנשים עם סרטן שד, אולם מחקר שנערך ע”י Stearns ועמיתיו העלה דאגה לגבי אינטראקציה אפשרית בין תרופות אלו וטמוקסיפן.  טמוקסיפן הנו מודולטור סלקטיבי של הקולטן לאסטרוגן; מעכבי reuptake סלקטיבי של סרוטונין מעכבים את אנזימי ציטוכרום P450 החשובים בהפיכת טמוקסיפן למטבוליטים הפעילים שלו. 

Stearns ועמיתיו מצאו שמתן טמוקסיפן יחד עם paroxetine הפחית את רמות endoxifen בפלסמה; endoxifen הנו מטבוליט פעיל של טמוקסיפן שיצירתו קשורה בפעילות ציטוכרום P450 ,3A4 ו- 2D6.  מכאן נובע שקיימת אינטראקציה בין תרופות וציטוכרום P450 בנשים המטופלות בטמוקסיפן.  מחקר נוסף מצא כי paroxetine היה המעכב החזק ביותר של ציטכרום P450, 2D6, ולאחריו פלואוקסטין, סרטלין וציטלופראם.

Venlafaxine היה פחות פוטנטי משאר התרופות הללו בעיכוב ציטוכרום P450, 2D6.  גבפנטין אינו עובר מטבוליזם בבני-אדם והוא מופרש ללא שינוי, בעיקר דרך השתן.  מתן גבפנטין במקביל לתרופות אחרות נחקר בצורה מעמיקה בהקשר של אינטראקציה עם תרופות נוגדות פרכוסים אחרות, והוא אינו משפיע על ריכוזים בפלסמה של פניטואין, קרבמזפין, פנוברביטל או ולפרואט, כולן תרופות המושפעות ע”י ציטוכרום P450.

לכן, אף שגבפנטין לא נבדק ספציפית בהקשר של אינטראקציה עם טמוקסיפן, סביר להניח כי אין צפויה אינטראקציה כזו.

מנגנון הפעולה של גבפנטין אינו ידוע.  אצל חולה בן 37 עם הפרעה היפותלמית ידועה שלקח גבפנטין במשך 6 חודשים בשל הפרעה פרכוסית, חלה עליה פי 100 בתדירות של ארועים היפותרמים.   גבפנטין מעכב זרמי סידן עצביים in vitro, ואתר הקשירה שלו הוא על תת יחידה אלפא-2-דלתא של תעלות סידן תלויות מתח.  אתר קשירה זה הוגבר (upregulated ) בגנגליון דורסלי בחולדות בתגובה לפגיעה עצבית פריפרית.  תהליך זה יכול להיות אחד ממנגנוני הפעולה של גבפנטין בטיפול בכאב נוירופתי.  ההשערה היא כי upregulation דומה של אתר הקשירה לגבפנטין בהיפותלמוס יכולה להיות מעורבת בתגובה לירידה באסטרוגן, דבר המוביל להגברת פעילות נוירוטרנסמיטרים בהיפותלמוס.  גבפנטין יכול איפוא להשפיע על גלי חום דרך מנגנון זה.

המחקר הנוכחי תוכנן לבחון את ההתערבות במשך 8 שבועות, ולכן לא ניתן להסיק על שימוש ארוך טווח בגבפנטין.  עם זאת, גבפנטין נמצא בשימוש ארוך טווח לטיפול בסימפטומים אחרים, ויש לשקול את השימוש בו לטיפול בגלי חום.  לא נאסף מידע לגבי תופעות לוואי מיידיות של גבפנטין, אולם נבדקו סיבות לפרישה מהניסוי.  ייתכן ואומדן השפעת תופעות הלוואי היה נמוך ופרישה של 12% מההמשתתפות ב- 4 שבועות ושל 17% ב- 8 שבועות הייתה כולה בשל תופעות לוואי של הטיפול.  אולם, הפרישה הייתה דומה למדי  בשלושת קבוצות הניסוי ולכן לא ניתן לייחס אותה לתופעות לוואי של גבפנטין.  לא ניתן לחשוב על הטיה שיטתית שתסביר את התוצאות שהתקבלו, ולכן ניתן להסיק שטעויות אקראיות היו מינימליות.

החוקרים מאמינים איפוא שניתן להוסיף את גבפנטין לרשימת הטיפולים הלא הורמונלים לטיפול בגלי חום בנשים עם סרטן שד, ויש לבדוק השפעות של מינונים גדולים מ- 900 מ”ג ביום.

למאמר

Pandya KJ, Morrow GR, Roscoe JA, Zhao H, Hickok J, Pajon E, Sweeney TJ, Banerjee TK, Flynn PJ.  Gabapentin for hot flashes in 420 women with breast cancer:  a randomized double-blind placebo-controlled trial.  Lancet 2005; 366: 818-824.