אנדומטריוזיס (endometriosis) הינה מחלה גינקולוגית כרונית, העלולה לגרום לתחלואה ניכרת; לכאבים באגן, צורך בניתוחים, וחוסר פוריות. הנשים הסובלות מהמחלה נמצאות בסיכון מוגבר לחלות בסרטן של השחלות, בסרטנים אחרים, ובמחלות אוטו-אימוניות. גילויים חדשים בדבר הגנטיקה, ההשפעות הסביבתיות, השפעות על מערכת החיסון, ופגמים אינטריניסים הקיימים ברירית הרחם של נשים הסובלות מהמחלה, מסייעים לפיתוח טיפולים חדשים, במטרה לתת מענה טוב יותר לבעיות הקשורות במחלה.

אנדומטריוזיס הינה מחלה התלויה באסטרוגן. המחלה מאופיינת בהמצאות של רקמה אנדומטריאלית אקטופית, בעיקר על הפריטונאום (peritoneum) האגני, השחלות, במחיצה הרקטו-וגינלית, ולעיתים נדירות יותר גם בפריקרד (pericardium), בפלאורה (pleura), ואף במוח. שכיחות המחלה היא 6%-10%, והאבחנה נעשית על ידי הערכה ניתוחית, לפרוסקופית (laparoscopic) או פתוחה. מחלה קשה יכולה לגרום להידבקויות, ולעיוות של האנטומיה האגנית.

טיפול ניתוחי יכול לסייע לנשים הסובלות מכאבים, אולם בשיעור ניכר מהמטופלות ישנה חזרה של הכאבים. טיפולים הניתנים לחולות כוללים גלולות למניעת הריון, פרוגסטגנים (progestagens), אגוניסטים ל- gonadotropin-releasing hormone (GnRH), אנדרוגנים ו- NSAIDs. טיפולים חדשים נמצאים בפיתוח, בעקבות השיפור בהבנת הפתופיזיולוגיה של המחלה.

התיאוריה המקובלת לפתוגנזה של אנדומטריוזיס, גורסת כי המחלה מתפתחת בעקבות שפיכה רטרוגרדית של הדימום הוסתי, דרך החצוצרות, אל חלל הפריטונאום, שם תאי רירית הרחם חודרים לאפיתל, מתבססים וגדלים. לתיאוריה זו, המכונה ה- retrograde menstruation/transplantation theory, נמצאו סימוכין; חוקרים הדגימו כי בנשים החולות קיים דימום רטרוגרדי משמעותי יותר, וכן שכיח יותר דפוס פתולוגי של התכווצות שריר הרחם. בנוסף, ניתן לגרום למחלה בחיות ניסוי על ידי קשירה של צוואר הרחם.

סבורים כי בנשים הסובלות מהמחלה קיים פגם בתאי האנדומטריום, המאפשר להם להתבסס כרקמה אקטופית. תיאוריה נוספת גורסת כי התפתחות המחלה קשורה במטפלזיה של האפיתל הצלומי (coelomic epithelium).

ידוע כי קיים רקע גנטי להתפתחות של אנדומטריוזיס. קשר זה הודגם במחקרים רבים, ונראה כי אישה שלה קרובת משפחה מדרגה ראשונה החולה במחלה, נמצאת בסיכון גבוה פי 6 לחלות. מחקרים המתנהלים כעת מנסים לנתח את המבנה הגנטי המורכב של המחלה. ראיות ראשוניות מצביעות על קשר לפגמים באנזימי דה-טוקסיפיקציה (detoxification), ולפגמים בגנים כנגד התמרה סרטנית.

ניסויים שנערכו בקופים סייעו בהבנת ההשפעה של גורמים סביבתיים על ההתפתחות של אנדומטריוזיס. קופים שנחשפו לקרינה כלל גופית, ואלו שנחשפו לדיוקסין (dioxin) לאורך מספר שנים, נמצאו בסיכון מוגבר לפתח את המחלה. הוצע כי חשיפה לתרכובות דמויות אסטרוגנים קשורות בסיכון למחלה. עם זאת, מחקרים אפידמיולוגים שבדקו את הסוגייה לא הצליחו להוכיח כי קיים קשר בין סוג מסוים של כימיקלים, לבין התפתחות המחלה.

הוצע כי ליקויים במערכת החיסונית קשורים בפתוגנזה של אנדומטריוזיס. יתכן שתגובה לקויה של מערכת החיסון בפריטונאום ובאתרים אחרים, היא המאפשרת את השגשוג האקטופי של תאי רירית הרחם. נראה כי בנשים החולות ישנה פעילות יתר של מקרופאגים (macrophages) בפריטונאום, אך הפחתה בפעילות הפגוציטית (phagocytic). חוקרים זיהו חלבון בשם Endo I, המופיע בתאי רקמת אנדומטריום אקטופית ואינו מופיע בתאי רירית רחם רגילה, והראו כי החלבון מביא לעלייה בייצור של interleukin-6 על ידי מקרופאגים, ולפגיעה ביכולת הפגוציטרית שלהם. נראה כי החלבון יוכל להוות מטרה לטיפולים עתידיים במחלה.

תאי הרקמה האקטופית מפרישים מספר מתווכים דלקתיים, ביניהם RANTES, מתווך המעודד כימוטקסיס (chemotaxis) של מונוציטים ולימפוציטים מסוג T. ריכוז החומר בנוזל הפריטונאלי מוגבר באנדומטריוזיס, ונמצא במתאם לחומרת המחלה. נקשרו במחלה גם monocyte

 chemoattractant protein 1, ו- TNF alpha, וכן תהליכי פרה-אוקסידציה של ליפידים. חוקרים הראו כי Thiazolidinediones, תרופות המשמשות לטיפול בסוכרת מסוג 2, מעכבות את התגובה הדלקתית בפריטונאום במודל עכבר. יתכן כי תרופות אלו ישמשו בעתיד כטיפול באנדומטריוזיס.

מחקרים שנערכו בחיות ניסוי ומחקרים בבני-אדם, מצאו כי אנדומטריוזיס פוגעת בשיעור ההריונות, אולם מחקרים אחרים לא מצאו לכך ביסוס. בחולות אנדומטריוזיס שעברו טיפולי הפריה, נרשם שיעור מוגבר של הפלות, לידות מוקדמות, ופיגור בגדילה התוך רחמית. נראה כי בחולות קיימת גם פגיעה ברזרבה השחלתית, איכות העוברים נמוכה, וישנם ליקויים באימפלנטציה (implantation). יתכן שהנוזל הפריטונאלי בנשים אלו פוגע בתאי הזרע, וכן מפחית את שרידות העוברים. מצטברות ראיות לכך שביטוי לא תקין של גנים ברירית הרחם ובאנדומטריום האקטופי, קשור בפגיעה בפוריות.

בקרבת הלזיות האנדומטריאליות נמדדים ריכוזים גבוהים של אסטרדיול (estradiol), עקב יצור מוגבר ופירוק מופחת של ההורמון. היצור המוגבר נובע בעיקר מפעילות מוגברת של האנזים ארומטאז (aromatase). מתצפיות אלו עולה כי לתרופות כגון גלולות למניעת הריון, שמטרתן הפחתת ריכוז ההורמון, ערך מוגבל בנשים אלו, עקב היצור האוטונומי של אסטרדיול. לעומת זאת נראה כי טיפול במעכבים של ארומטאז יכול להיות יעיל יותר, גם בנשים שלא הגיבו לתרופות אחרות.

פרוגסטגנים (progestagens) משמשים לדיכוי יצור האסטרדיול בשחלה בחולות אנדומטריוזיס, אולם ברבות מהחולות יעילות הטיפול מוגבלת.

קיימות ראיות לכך שברקמה האנדומטריאלית של החולות קיימת תנגודת לפרוגסטרון, ולכן אין דיכוי יעיל של יצור האסטרוגן.

נראה כי בתאי האנדומטריום בנשים חולות קיימים פגמים אנדוגנים, המביאים לפריצת המחלה. אלו כוללים מנגנונים המאפשרים לתאים להיצמד ולחדור אל האפיתל הפריטונאלי, ביטוי יתר של פקטורי גדילה המעודדים פרוליפרציה של התאים באתרים אקטופים, ביטוי לקוי של פקטורים נוגדי אפופטוזיס, ויצור פקטורים המאפשרים יצירת כלי דם חדשים ברקמה האקטופית. ליקויים גנטיים ברקמה, קשורים כאמור גם בפגיעה בפוריות, עקב בעיות ביכולת האנדומטריום לאפשר אימפלנטציה של העובר, יצירת חומרים רעילים לעובר ועוד.

יש לציין כי למרות ליקויים אלו לרקמה מראה היסטולוגי תקין, עובדה המעמידה בספק את היעילות של ביצוע ביופסיה אנדומטריאלית, גישה המקובלת בנשים הסובלות מבעיות בפוריות.

חולות אנדומטריוזיס נמצאות בסיכון מוגבר לגידולים של האגן. המחלה קיימת בשיעור ניכר של נשים המפתחות סוגים שונים של סרטן השחלה, ועובדה זו מרמזת על אפשרות של טרנספורמציה ממאירה של תאי האנדומטריוזיס. יתכן כי תהליך זה נובע מאיבוד האלל התקין של גנים מדכאי סרטן (tumor suppressoe genes) כגון p53, וקיימות תצפיות המחזקות הנחה זו. מחקרים אחדים מצאו קשר של המחלה גם לסרטן השד, מלנומה ולימפומה מסוג non-Hodgkin, אולם אין לכך ביסוס מספק.

אבחנת המחלה מתבססת על זיהוי ישיר של הנגעים בדרך ניתוחית, בגישה לפרוסקופית או פתוחה. מטרת הטיפול להקל על הכאבים, ולמנוע את הפגיעה בפוריות.

תרופות המדכאות את הפעילות השחלתית ועל ידי כך מגבילות את פעילות המחלה ואת הכאבים הקשורים בה כוללות את האנדרוגן דנזול (danazol), פרוגסטגנים (progestagens) כגון גסטרינון (gestrinone) ו- medroxyprogesterone acetate, אגוניסטים ל- GnRH דוגמת leuprolide, וגלולות למניעת הריון. צפוי שטיפול חדשים יכוונו כנגד המטרות המולקולריות שצוינו לעיל, כולל קולטנים לפרוגסטרון, ארומטאז, גורמי גידול לכלי דם, מטאלופרוטאינאזות (metalloproteinases), ציטוקינים וכימוקינים, ועוד.

ככלל, הטיפולים כנגד הכאבים אינם יעילים לטיפול בבעיית הפוריות. טיפולי פוריות כגון גירוי יתר שחלתי, הזרעה תוך רחמית והפריות מבחנה, יעילים בחולות אנדומטריוזיס. אין ראיות מספקות להוכחת היעילות של טיפול ניתוחי בבעיית הפוריות, ויש לשקול את יתרונותיה של הפרוצדורה, למול חסרונותיה.

Endometriosis, Linda C Giudice, Lancet 2004; 364: 1789-99