NEJM 349;19:1793-802

הסיכון לחזרת סרטן השד נמשך לפרק זמן לא ידוע גם לאחר ניתוח, הקרנות וטיפול תרופתי. מכיוון שהתפתחות הגידול תלויה בפעילות אסטרוגן (Estrogen), ניתן להקטין את הסיכון לחזרה בטווח הארוך ע”י חסימת פעילות האסטרוגן.

חסימה זו מושגת בגידולים החיוביים לרצפטור לאסטרוגן, באמצעות טמוקסיפן.

טמוקסיפן הינו מודולטור  סלקטיבי של קולטנים לאסטרוגן. מתן טמוקסיפן לאחר הניתוח למשך חמש שנים מקטין את שיעור חזרת הגידול בכ-50 אחוזים ומקטין את הסיכון למוות ב25 אחוזים.

אולם, במחקר אמריקאי, של הרשות הלאומית לסרטן, התגלה שטיפול למשך יותר מחמש שנים מביא לתוצאות טובות פחות מאשר בנשים בהן הטיפול הופסק לאחר 5 שנים.

ולכן, המליצה רשות הסרטן האמריקאית, שלמעט במחקרים קליניים, יוגבל השימוש בטמוקסיפן לחמש שנים בלבד.

טמוקסיפן הינו גם אנטאגוניסט וגם אגוניסט  חלקי לרצפטור לאסטרוגן. עם הזמן, הפעילות האגוניסטית שלו גדלה ולכן יעילותו כטיפול כנגד סרטן, פוחתת.

כמו כן, ידוע, שעמידות לטמוקסיפן ותלות בתפקודו כאגוניסט אסטרוגני, מתפתחת בתאים המגודלים בתרבית עם טמוקסיפן. בנשים עם מחלה גרורתית, אשר מתפתחת למרות טיפול בטמוקסיפן, ניתן לטפל במעקבי ארומטז.

ארומטאז הוא אסטרוגן סינטתז. כלומר אנזים הקשור ביצירת אסטרוגן, ועיכובו מפחית את רמות האסטרוגן בגוף.

לטרזול, המשווק  בארץ תחת השם FEMARA הינו מעקב ארומטאז הניתן כטיפול לאחר כישלון טיפולי בטמוקסיפן במחלה גרורתית.

המחקר המוצג בפניכם, בודק את יעילות הטיפול בלטרזול, בנשים לאחר גיל הבלות, בהן אובחן סרטן שד בשלבים מוקדמים,  לאחר 5 שנות טיפול בטמוקסיפן.

התוצאות המדווחות כאן, הן תוצאות ניתוח הביניים, כפי שתוכנן מראש בפרוטוקול המחקר. על סמך תוצאות ביניים אלו החליטה ועדת ניטור המידע והבטיחות על הפסקת המחקר בטרם עת כדי שניתן יהיה לידע את המשתתפות, על תוצאותיו.

מחקר זה הינו מחקר Phase III  אקראי, כפול סמיות ומבוקר ע”י פלצבו.  במחקר השתתפו מעל 5000 נשים ללא מחלה פעילה, שסיימו טיפול תומך, אדג’ובנטי (Adjuvant) בטמוקסיפן למשך כ-5 שנים, בשל סרטן שד ראשוני.

קבוצת הטיפול קיבלה במתן פומי, לטרוזול במינון של 2.5 מ”ג או פלצבו, וזמן הטיפול המיועד היה 5 שנים.

לאחר מעקב ממוצע של כשנתיים וחצי, נרשמו כ-207 מאורעות של הישנות הגידול בשד, בקיר בית החזה, בבלוטות לימפה או גרורות רחוקות, או של גידול ראשוני חדש בשד הנגדי. על כמות מאורעות זו, כפי שהגדיר פרוטוקול המחקר, התבצע ניתוח הנתונים הראשוני.

השיעור המחושב של הישנות המחלה לאחר 4 שנים היה 7% בקבוצת הטיפול ו-13% בקבוצת הפלצבו. כלומר, שיעור הסיכון למאורעות של הישנות הגידול או של גידול ראשוני חדש היה נמוך ב-43 אחוזים בקבוצת הטיפול בהשוואה לקבוצת הפלצבו.

שיעור זה היה נמוך גם בחולות עם וללא מעורבות של בלוטות לימפה.

בקבוצת הטיפול, נמצא, שהישנות מקומית, מרוחקת וגם הופעת גידול ראשוני חדש, היו כולם בשיעור נמוך יותר מאשר בקבוצת הפלצבו.

בנוסף לכך, שיעור מקרי המוות מסרטן השד, כמו גם שיעור התמותה מכל הסיבות, היה נמוך יותר גם הוא, בקבוצת הטיפול.

תופעות הלוואי הנפוצות בקבוצת הטיפול היו גלי חום, דלקת וכאבי מפרקים וכאב שרירים. אך שיעור הדימומים הלדניים, היה נמוך יותר בקבוצת הטיפול מאשר בקבוצת הבקרה. כמות דומה של נשים הפסיקו את הטיפול על דעת עצמם בקבוצת הטיפול ובקבוצת הבקרה.

נמצאה מגמה של עליה בכמות המקרים החדשים של אוסטאופורוזיס (OsteoPorosis) בקבוצת הטיפול בלטרוזול, כמו כן, יותר נשים, אך בהבדל קטן, לקו במאורע קרדיו-וואסקולרי בקבוצת הטיפול. אך שתי התופעות הללו לא היו מובהקות באופן סטטיסטי.

מחקר זה, אם כן, בדק את יתרון הטיפול במעכב ארומאטאז, בנשים בריאות אשר טופלו במשך כ-5 שנים בטמוקסיפן בשל סרטן השד. הטיפול ניתן בין השנה החמישית והעשירית לאחר האבחנה הראשונית.

זוהי תקופה בה הטיפול בטמוקסיפן אינו מועיל יותר, אך בתקופה זאת המחלה נשנית. מספר מחקרים אחרים מתבצעים כעת כדי להעריך את יעילות מעכבי הארומאטאז. תוצאות ראשוניות של מחקר אשר בודק תרופה אחרת מקבוצה זו, הארימידיקס  , מול טמוקסיפן או שילוב של שניהם,  מראה שמעקב הארומטאז יעיל יותר בדחיית חזרת המחלה מאשר טמוקסיפן, אולם טמוקסיפן עדיין נחשב כטיפול המקובל.

בסיכום, המחקר שהוצג בפניכם מלמד אותנו שלטרוזול דוחה את חזרת המחלה ואת הופעת הגרורות המרוחקות בהשוואה לטמוקסיפן, שיעור התמותה מסרטן השד ירד כמעט במחצית בקבוצת הטיפול, והטיפול היה יעיל במידה שווה בנשים עם מעורבות של בלוטות לימפה וללא פגיעה בבלוטות הלימפה.

אולם, בניגוד לטמוקסיפן שמגן בפני הדלדלות העצם ומוריד את רמות הכולסטרול, לטרזול פוגע בצפיפות העצם ומעלה את רמות הכולסטרול בדם.

אולם כאמור תקופת מחקר זה היתה קצרה מידי מכדי להיוכח אם ההבדל באוסטאופורוזיס או בתחלואה לבבית – מובהק.

על סמך תוצאות אלו, מציעים המחברים שהטיפול בלטרזול ישקל בנשים לאחר גיל הבלות אשר השלימו 5 שנות טיפול בטמוקסיפן. אולם בשל הפסקת המחקר לא ברור מהו משך הזמן הטיפול המיטבי בתרופה זאת. מחקרים אחרים אשר נמצאים בעיצומם יוכלו לתרום להבנה זאת.  

ראוי לציין כי בשני מאמרי המערכת המפורסמים באותו גיליון ב- NEJM, מובעת תרעומת על ההחלטה להפסיק את המחקר באיבו . זאת למרות שרשות הסרטן הקנדית ושילוב של מרכזים נחשבים מאוד בצפון אמריקה אחראים על מחקר חשוב זה, הפסקתו מנעה את השגת הנתונים האמיתיים לגבי משך הזמן עד לחזרת המחלה, וכן גם מנעה את קבלת המידע המלא לגבי תופעות הלוואי האמיתיות אוסטאופורוזיס CVS וכו’ .

הערת העורך: אין ספק שהמחקר הזה מהווה פריצת דרך ובשורה חשובה לנשים עם היסטוריה של סרטן שד המסיימות 5 שנות טיפול בטמוקסיפן. כעת עשוייה להיות בידינו תשובה מספקת יותר לנשים אלה, ומאידך, יש מקום כמובן לגלות עירנות ולעקוב בהקפדה אחר מדדי צפיפות העצם והכולטסרול בנשים שיטופלו בפמרה.