פרופ’ יאיר יודפת, הקתדרה לרפואת המשפחה ע”ש ד”ר רוזאן, האוניברסיטה העברית, ירושלים.

תקציר

התסמונת המטבולית מאובחנת לפי ה – NCEP האמריקאי כאשר קיימים 3 מתוך ההפרעות הבאות: היקף מותניים מוגדל (השמנת יתר), רמה גבוהה של טריגליצרידים ונמוכה של HDL, יתר לחץ דם ורמת סוכר גבוהה (עלייה בתנגודת לאינסולין). כמעט כל אדם רביעי בין המבוגרים סובל מתסמונת זאת. גורמי הסיכון לתסמונת הם גנטיים ונרכשים כאשר האחרונים קשורים בהשמנה, בהיעדר פעילות גופנית ובדחק נפשי. בתסמונת מעורבים סמנים פרו-טרומבוטיים (בגלל העלייה בתנגודת לאינסולין) ופרו-דלקתיים כאשר רמה גבוהה של CRP (סמן דלקתי) קשורה בהגדלת הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים. כל מרכיב בתסמונת זאת קשור בהגדלת הסיכון הקרדיווסקולרי ושילוב של כמה מרכיבים מכפיל ומשלש סיכון זה. טיפולים ע”י הפחתה במשקל (עם או בלי תרופות), ע”י פעילות גופנית נמרצת וע”י תרופות כמו אקרבוז, ACEI, חוסמי קולטני AT1 וסטטינים יכולים להפחית את התנגודת לאינסולין ולמנוע התפתחות סוכרת מטיפוס 2. הטיפול ביל”ד הוא ע”י דיורטיקה בשילוב לפי הצורך עם ACEI, חוסמי קולטני AT1, נוגדי תעלות הסידן הדיהידרופירידינים וחוסמי אלפה. מתן סטטינים יעיל הן להורדת הסיכון לטרשת העורקים והן לטיפול במרכיבים הדיסליפידמיים של התסמונת גם כאשר ערכי ה LDL הם תקינים. הטיפול בפיבראטים ובנגזרות החומצה הניקוטינית הוא יעיל בהורדת רמת הטריגליצרידים, העלאת רמת ה HDL והורדת הסיכון הקרדיווסקולרי. ניתן לשלב טיפול בסטטינים עם פיבראטים תוך מעקב לשלילת התפתחות מיופתיה. הטיפול באספירין מיועד להפחית את הסיכון לקרישיות יתר שקיימת בתסמונת זאת.

הקדמה

עוד בסוף שנות ה 80 פירסמו שתי קבוצות החוקרים בראשות Ferrannini ו Reaven על הקשר בין השמנה, יתר לחץ דם, היפרטריגליצרידמיה ותנגודת מוגברת לאינסולין (1,2). בתקופה הראשונה כונתה התסמונת בשם “תסמונת X” ולאחר מכן שונה השם ל”תסמונת המטבולית” או כפי שהיא מכונה “the deadly quartet”. איבחון התסמונת לפי הקריטריונים של The Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel (NCEP) on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III [ATP III]) מבוסס על נוכחות 3 או יותר מההפרעות שמובאות בתמונה מס’ 1 (3):

הקריטריונים של WHO שונים בחלקם מאלו של ATP III וכוללים היקף מותניים שווה או מעל 94 ס”מ, או יחס מותן-ירך מעל 0.9 או BMI שווה או גדול מ 30, רמת HDL מתחת ל 35 מ”ג/ד”ל וערכי לחץ דם שווה או מעל 140/90 (4). נציין רק שרמת גלוקוזה מעל 110 מ”ג/ד”ל מעידה בעצם על תנגודת מוגברת לאינסולין שהיא מרכיב חשוב ביותר בתסמונת הזאת. השכיחות של התסמונת היא גבוהה ביותר ובסקר שנערך לאחרונה ע”י ( Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III נמצא ששכיחותה בקרב אמריקאים היא בסביבות 24% (כמעט כל אדם רביעי) כאשר היא עולה מ 6.7% בגיל בין 20-29 למעלה מ – 40% באנשים מעל גיל 60 (5). לא נמצא שוני בשכיחות בין גברים לנשים. חישוב לפי נתונים אלו מעריך שלמעלה ממיליון אנשים סובלים מתסמונת זאת בארץ.

גורמי הסיכון

גורמי הסיכון הם גנטיים ונרכשים. בין הגורמים הגנטיים הרבים נזכיר רק את הלפטין שמעורב ברגולציה של צריכת המזון והוצאת האנרגיה. גן שמייצר רמה גבוהה של לפטין שהושתל בחיות מעבדה גרם לעלייה בלחץ הדם ובתנגודת לאינסולין (6). הגורמים הנרכשים לתסמונת המטבולית הם השמנת יתר, היעדר פעילות גופנית וכלכלה עשירה בפחמימות (יותר מ 60% מכלל הקלוריות הנצרכות). במעקב בן 16 שנה במחקר Nurses’ Health Study נמצא שהסיכון היחסי לסבול מסוכרת מטיפוס 2 היה 20.1 בנשים עם BMI של 30-35 ו -33.8 בנשים עם BMI מעל 35 (7). בדחק נפשי קיימת הפרשה מוגברת של קטכולאמינים ונמצא קשר בין גורמים פסיכו-חברתיים לבין התפתחות התסמונת המטבולית (8). בסקירתו על יתר לחץ דם והתסמונת המטבולית מדגיש Reaven את הקשר בין התסמונת המטבולית לפעילות יתר של המערכת הסימפתטית ולתחלואה קרדיווסקולרית (9) (תמונה מס’ 2).

תמונה מס’ 2: הקשר בין מרכיבי התסמונת המטבולית והסיכון הקרדיווסקולרי.

מעורבותם של סמנים דלקתיים ומעודדי קרישה

מצבים פרו-דלקתיים ופרו-טרומבוטיים מעורבים בתסמונת המטבולית. עלייה ברמת ה – CRP (מעל 1 מ”ג/ל) מעידה על תהליך דלקתי. מחקרים רבים מצאו קורלציה בין העלייה ברמת ה CRP ותחלואה ותמותה קרדיווסקולרית (10-12). CRP נמצא כחזאי טוב יותר מאשר LDL לאירועים קרדיווסקולריים במחקר ה – Women’s Health Study שבו לחלק גדול מהמשתתפות היו מרכיבים של התסמונת המטבולית (13). כל כמה שרמת ה CRP היתה גבוהה יותר כך היה הסיכון היחסי לאירוע קרדיווסקולרי ראשון גבוה יותר וזאת גם כאשר רמת ה LDL היתה תקינה. יתרה מכך, יותר מ 75% מהאירועים הקרדיווסקולריים ניצפו בנשים עם רמת LDL מתחת ל 160 מ”ג/ד”ל וכמחציתם בנשים עם רמת LDL מתחת ל 130 מ”ג/ד”ל. התנגודת לאינסולין קשורה גם בעלייה בריכוז ה (plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1 שגורמת לירידה בפיברינוליזה כלומר עלייה בקרישיות היתר (14). בנוסף, קיים שיחרור מוגבר של thromboxane שמחיש את צימות הטסיות.

התסמונת המטבולית כסיכון קרדיווסקולרי

כל אחד מהמרכיבים של התסמונת המטבולית ידוע כתורם לסיכון הקרדיווסקולרי. הסיכון לתמותה כללית היה פי 3 ולתמותה ממחלה כלילית פי 2 (לאחר שיקלול לגורמים מבלבלים כמו עישון, צריכת אלכוהול או רמת ה LDL) באלו שסבלו מהתסמונת המטבולית לפי הקריטריונים של WHO לעומת אלו שלא סבלו מהתסמונת במחקר הפרוספקטיבי The Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study (לאחר מעקב של למעלה מ 11 שנה אחרי כ 1200 גברים בגיל 42-60 ללא מחלת לב, סרטן או סוכרת בתחילת המחקר) (4). במעקב אחרי למעלה מששת אלפים חולים שעברו ניתוח מעקפים במחקר מ Cleveland Clinic נמצא שהסיכון לתמותה עם גורם סיכון אחד (של התסמונת המטבולית) היה 64%, עם שני גורמי סיכון 95%, עם 3 גורמי סיכון 152% ועם 4 גורמי סיכון 295% (15). השפעת גורמי הסיכון בנשים היתה יותר מכפולה מאשר בגברים.

מטרות הטיפול בתסמונת המטבולית

המטרה הראשונה היא לטפל בסיבות היסודיות:

· עלייה במשקל והשמנה

· חוסר פעילות גופנית

המטרה השנייה היא לטפל תרופתית בהפרעות השונות:

· יתר לחץ דם

· דיסליפידמיה טרשתית

· הנטייה לקרישיות יתר

תוצאות הטיפולים לשינוי הרגלי החיים

ירידה במשקל היא משאלת כולנו אלא שההצלחה מועטה. במחקר XENDOS נמצא שניתן להפחית משקל בעזרת orlistat (Xenical) וצריכה מופחתת של 800 קלוריות ליום (16). כ 30% מנחקרים בקבוצת הטיפול הצליחו לרדת כ 10% או יותר במשקל לעומת כ 15% בקבוצת הביקורת. גם ערכי לחץ הדם ירדו ונמצאה ירידה יחסית בסיכון לסבול מסוכרת מטיפוס 2. יש חשיבות גם לברות עשירת סיבים. פעילות גופנית מואצת יכולה ל”חפות” על חוסר הירידה במשקל ולגרום לירידה ברמת הטריגליצרידים, לעלייה בגודל חלקיקי ה LDL (פחות אטרוגניים), בנטייה לירידה בכמות חלקיקים אלו ולעלייה ברמת HDL בהשוואה לאלו ללא פעילות גופנית (17). שינויים בהרגלי החיים ע”י תוכנית מיוחדת (ירידה במשקל ופעילות גופנית מוגברת)במחקר ( Diabetes Prevention Program (DPP תרמו יותר למניעת התפתחות סוכרת מטיפוס 2 (ירידה ב 58% לעומת קבוצת הפלצבו) מאשר טיפול במטפורמין (ירידה ב 31% לעומת קבוצת הפלצבו) (18).

טיפול תרופתי בתנגודת לאינסולין למניעת התפתחות סוכרת

מתן אקרבוז (Prandase) לחולים עם תנגודת מוגברת לאינסולין במחקר Study to Prevent Non-Insulin-Dependent (Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM הוריד את הסיכון היחסי להתפתחות סוכרת ב 25%, את הסיכון ליל”ד ב 31% ואת הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים ב 40% (19). טיפול בחוסמי קולטני AT1 בתת-מחקר של (Losartan Intervention (For Endpoint reduction in hypertension (LIFE הוריד את הסיכון להתפתחות סוכרת (20). מחקר The Diabetes (Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication (DREAM אמור לבדוק האם ניתן למנוע התפתחות סוכרת ע”י שילוב של טיפול במעכב האנזים המהפך ותרופה גליטזונית (21).

מחקר נוסף Nateglinide And Valsartan In Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR)  אמור לבדוק השפעת חוסם קולטני (AT1 (valsartan Diovan לבד או בשילוב עם nateglinide (מאותה משפחה של Novonorm שמשפעל את תאי ביטה בלבלב להפרשת אינסולין) על מניעת התפתחות סוכרת בחולים עם מחלה קרדיווסקולרית או גורם סיכון אחר ועם העמסת סוכר מופרעת.

הטיפול ביל”ד בתסמונת המטבולית

עד לאחרונה היינו ממליצים על טיפול בחולי התסמונת המטבולית ב ACEI או בחוסמי הקולטן ל AT1. גם לטיפול בחוסמי תעלות הסידן ממשפחת הדיהידרופירידינים יש השפעה חיובית על התנגודת לאינסולין (22). התוצאות הקודמות והסופיות של מחקר ALLHAT הראו את עליונות הטיפול הדיורטי על הטיפול בחוסמי אלפה, ACEI או חוסמי תעלות הסידן ממשפחת הדיהידרופירידינים בחולי יל”ד עם גורם סיכון נוסף על מניעת חלק מהאירועים הקרדיווסקולריים (23,24). חלק גדול מהמשתתפים המחקר סבל גם מסוכרת ורמת HDL נמוכה כלומר ממרכיבים של התסמונת המטבולית. למרות כל זאת, אין לשלול טיפול ע”י קבוצות התרופות הקודמות ובעיקר לאור ממצאי מחקר HOPE שהראו שטיפול ע”י ACEI הוריד בצורה משמעותית את הסיכון להתפתחות סוכרת ואת ההיארעות של אוטם שריר הלב, שבץ מוחי ותמותה קרדיווסקולרית בחולים שחלקם הגדול סבל מהפרעות שקשורות בתסמונת המטבולית (25,26). לאור תוצאות מחקר ALLHAT נוכל לטפל ביל”ד בתסמונת המטבולית בדיורטיקה ולהוסיף תרופות ממשפחות אחרות היות ובמילא מרבית החולים אינם מאוזנים ע”י תרופה אחת.

הטיפול בסטטינים

אמנם הטיפול בסטטינים מיועד בראש וראשונה לטיפול ברמת LDL גבוהה. בתסמונת המטבולית רמת ה LDL היא תקינה במרבית המקרים בעוד שרמת ה- HDL היא נמוכה. הטיפול בסטטינים שמכונים “האספירין של העשור” מוריד לא רק את רמת ה LDL אלא גם את התנגודת לאינסולין ואת הסיכון לסבול מסוכרת מטיפוס 2 (27,28). טיפול ע”י atorvastatin בחולי יל”ד קל במחקר אוסטרלי הוריד את רמת הטריגליצרידים, העלה את רמת ה HDL , הביא לעלייה בהיענות העורקים ולירידה בערכי לחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי (29). במחקר (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT נמצאה ירידה משמעותית סטטיסטית באירועים הלבביים ובאירועי השבץ המוחי בקבוצה שטופלה ב – atorvastatin לעומת מטופלי הפלצבו בחולי יל”ד עם רמה תקינה של כולסטרול עד כדי כך שהחוקרים הפסיקו את הטיפול בפלצבו (30).

הטיפול בפיבראטים

הפיבראטים מורידים כידוע את רמת הטריגליצרידים ומעלים את רמת ה HDL. טיפול ע”י gemfibrozil (אין בארץ) לחולים עם מחלת לב כלילית, רמה נמוכה של HDL ורמה תקינה של LDL במחקר הפרוספקטיבי והכפול-סמיות Veterans Affairs (High-Density Lipoprotein Intervention trial (VA-HIT הביא לעלייה של 6% ברמת ה HDL , לירידה של 31% ברמת הטריגליצרידים ולירידה של 22-29% בכל האירועים הקרדיווסקולריים השונים (31). החזאי היחיד לאירועים אלו לאחר שיקלול לכל הגורמים האחרים היה רמת ה HDL. באנליזה נוספת של מחקר זה נמצא שיעילות הטיפול בתרופה זאת התבטאה בעיקר בחולי סוכרת או חולים עם תנגודת מוגברת לאינסולין (32). במחקר הישראלי Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) בו טופלו חולים עם רמה נמוכה של HDL לאחר אוטם שריר הלב ב Bezafibrate לעומת פלצבו לא נמצא הבדל באירועים הקרדיווסקולרים בין שתי קבוצות הטיפול (33). השוני בתוצאות שני המחקרים נובע קרוב לודאי מרמות גבוהות יותר של LDL במחקר BIP. טיפול ע”י פיבראטים בשני מחקרים אנגיוגרפיים Bezafibrate Coronary (Atherosclerosis Intervention Trial (BECAIT  ו -(Lopid Coronary Angiography Trial (LOCAT שיפר את קוטר העורקים הכליליים בחולים לאחר ניתוח מעקפים ונמצא בקורלציה עם העלייה ברמת ה HDL (מאמרים 34,35).

טיפולים משולבים או אחרים

שילוב של סטטינים ופיבראטים בטיפול בתסמונת המטבולית הוא אפשרי אלא ששילוב זה מעלה את הסיכון למיופתיה ולכן יש צורך במעקב זהיר אחרי חולים אלו. הטיפול בנגזרות של החומצה הניקוטינית אינו מקובל כ”כ בארץ בעיקר בגלל תופעות הלוואי. טיפול ע”י ניאצין בלבד במחקר ה – Coronary Drug Project הוריד את שיעור האירועים הכליליים החוזרים ללא תמותה ב 27% ובמעקב של 9 שנים נמצאה ירידה משמעותית של 10.6% בתמותה הכללית (36). טיפול בניאצין עם שיחרור מורחב (Niaspan) במחקר Assessment of Diabetes Control and Evaluation of the Efficacy of Niaspan Trial שפורסם לאחרונה הוריד את רמת הטריגליצרידים ב 28% והעלה את רמת ה HDL ב 24% בחולי סוכרת מטיפוס 2 ודיסליפידמיה לעומת קבוצת הביקורת (37). מומלץ לטפל באספירין בגלל הנטייה הפרו-טרומבוטית בתסמונת המטבולית. טיפול ע”י אספירין לעומת פלצבו במחקר הישראלי ( Bezafibrate Infarction Prevention (BIP הוריד את התמותה הקרדיאלית בחולי סוכרת ומחלת לב כלילית היתה (10.9% לעומת 15.9%) ואת התמותה הכללית (18.4% לעומת 26.2%) (38).

References

1. Ferrannini E, Buzzigoli G, Bonadonna R, et al. Insulin resistance in essential hypertension. N Engl J Med 1987;317:350-357.

2. Shen D-C, Shieh S-M, Fuh MM-T, Wu D-A, Chen Y-DI, Reaven GM. Resistance to insulin-stimulated glucose uptake in patients with hypertension. J Clin Endocrinol Metab 1988;66:580-583.

3. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2487.

4. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA 2002;288:2709.

5. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults–findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002;287:356.

6. Ogawa Y, Masuzaki H, Ebihara K, et al. Pathophysiogical role of leptin in lifestyle-related diseases. Studies with transgenic skinny mice overexpressing leptin. Diabetes Complications 2002;16:119.

7. Hu FB, Manson JE, Stampfer MJ, et al. Diet, lifestyle, and the risk of type 2 diabetes mellitus in women. N Engl J Med 2001;345:790.

8. Brunner EJ, Hemingway H, Walker BR, et al. Adrenocortical, autonomic, and inflammatory causes of the metabolic syndrome: nested case-control study. Circulation 2002;106:2659.

9. Reaven GM, Lithell H, Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities–the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. N Engl J Med 1996;334:374.

10. Koenig W, Sund M, Froelich M, et al. C-reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predicts future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men: results from the MONICA (Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) Augsburg Cohort Study, 1984 to 1992. Circulation 1999;99:237.

11. Mendall MA, Strachan DP, Butland BK, et al. C-reactive protein: relation to total mortality, cardiovascular mortality and cardiovascular risk factors in men. Eur Heart J 2000;21:1584.

12. Rost NS, Wolf PA, Kase CS, et al. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of ischemic stroke and transient ischemic attack: the Framingham Study. Stroke 2001;32:2575.

13. Ridker PM, Rifai N, Rose L, et al. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med. 2002;347:1557.

14. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease (syndrome X): an expanded definition. Annu Rev Med 1993;44:121.

15. Sprecher DL and Pearce GL. How deadly is the ‘deadly quartet’? A post-CABG evaluation. J Am Coll Cardiol 2000;36:1159.

16. Sjostrom L. et al “XENDOS (XENical in the prevention of Diabetes in Obese Subjects): A Landmark Study”. Poster presented at 9th International Congress on Obesity. August 24 – 29, 2002, Sao Paulo, Brazil..

17. Kraus WE, Houmard JA, Duscha BD, et al. Effects of the amount and intensity of exercise on plasma lipoproteins. N Engl J Med 2002;347:1483.

18. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al; Diabetes Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393.

19. Chiasson J-L, Josse RG, Gomia R, et al, for The STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: The STOP-NIDDM randomised trial. Lancet. 2002;359:2072.

20. Lindholm LH, Ibsen H, Borch-Johnsen K, et al. Risk of new-onset diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study. J Hypertens 2002;20:1879-1886.

21. Yusef S, Gerstein H, Hoogwerf B, et al. Ramipril and the development of diabetes. JAMA 2001;286:1882.

22. Koyama Y, Kodama K, Suzuki M, et al. Improvement of insulin sensitivity by a long-acting nifedipine preparation (nifedipine-CR) in patients with essential hypertension. Am J Hypertens 2002;15:927.

23. Poulter N, Williams B. Doxazosin for the management of hypertension: implications of the findings of the ALLHAT trial. Am J Hypertens 2001;14:1170.

24. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981.

25. Yusuf S, Gerstein H, Hoogwerf B, et al; HOPE Study Investigators. Ramipril and the development of diabetes. JAMA 2001;286:1882.

26. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342:145.

 27. Freeman DJ, Norrie J, Sattar N, et al. Pravastatin and the development of diabetes mellitus: evidence for a protective treatment effect in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation 2001;103:357..

28. Paolisso G, Barbagallo M, Petrella G, et al. Effects of simvastatin and atorvastatin administration on insulin resistance and respiratory quotient in aged dyslipidemic non-insulin dependent diabetic patients. Atherosclerosis 2000;150:121.

 29. Ferrier KE, Muhlmann MH, Baguet JP, et al. Intensive cholesterol reduction lowers blood pressure and large artery stiffness in isolated systolic hypertension. J Am Coll Cardiol 2002;39:1020.

30. Atorvastatin shows benefits for hypertensive patients. ASCOT study. InCirculation.net, 15 October 2002. http://www.incirculation.net.

31. Rubins HB, Davenport J, Babikian V, et al. VA-HIT Study Group. Reduction in stroke with gemfibrozil in men with coronary heart disease and low HDL cholesterol: The Veterans Affairs HDL Intervention Trial (VA-HIT). Circulation 2001;103:2828.

32. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Diabetes, Plasma Insulin, and Cardiovascular Disease: Subgroup Analysis From the Department of Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT). Arch Intern Med 2002;162:2597.

 33. Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease: the Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) study. Circulation 2000;102:21.

34. Ruotolo G, Ericsson DG, Tettamanti C, et al. Treatment effects on serum lipoprotein lipids, apolipoproteins and low density lipoprotein particle size and relationships of lipoprotein variables to progression of coronary artery disease in the bezafibrate coronary atherosclerosis intervention trial (BECAIT). J Am Coll Cardiol 1998;32:1648.

35. Frick MH, Syvהnne M, Nieminen M, for the Lopid Coronary Angiography Trial (LOCAT) Study Group. Prevention of the angiographic progression of coronary and vein-graft atherosclerosis by gemfibrozil after coronary bypass surgery in men with low levels of HDL cholesterol. Circulation 1997;96:2137.

36. Canner PL, Berge KG, Wenger NK, et al. Fifteen year mortality in coronary drug project patients: long-term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol 1986;8:1245.

37. Grundy SM, Vega GL, McGovern ME, et al; Diabetes Multicenter Research Group. Efficacy, safety, and tolerability of once-daily niacin for the treatment of dyslipidemia associated with type 2 diabetes: results of the assessment of diabetes control and evaluation of the efficacy of niaspan trial. Arch Intern Med 2002;162:1568.

38. Harpaz D, Gottlieb S, Graff E, et al. Effects of aspirin treatment on survival in non-insulin-dependent diabetic patients with coronary artery disease. Israeli Bezafibrate Infarction Prevention Study Group. Am J Med 1998;105:494.